Nature Aging：老药新用，前列腺素F2α可能让衰老大脑恢复年轻

阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等神经退行性疾病可以被视为“大脑清除功能障碍”类疾病，这些疾病中，大脑难以有效清除有害废物。衰老是这些疾病的主要风险因素之一，随着年龄增长，大脑清除有毒废物的能力会减弱。近期的一项研究表明，随着年龄的增加，淋巴管的泵送功能受到干扰，导致淋巴液流动不畅，从而阻碍大脑有效清除与神经退行性疾病相关的潜在有毒蛋白质。然而，基于小鼠的最新研究发现，逆转年龄相关影响、恢复大脑废物清除功能是可能的。罗切斯特大学的研究人员在Nature子刊Nature Aging上发表了一篇题为“恢复衰老颈部淋巴管功能可改善脑脊液排出”的研究论文。研究发现，随着年龄增长，颈部淋巴管（cLV）的泵送功能受到干扰，阻碍了通过脑脊液（CSF）清除大脑有毒蛋白质废物的过程。而前列腺素F2α（PGF2α）可以恢复颈部淋巴管的功能，大幅改善因年龄增长导致的大脑废物清除能力减弱的问题。

早在2012年，该团队首次描述了大脑通过胶质淋巴系统（glymphatic system）清除废物的独特过程，其利用脑脊液（CSF）在大脑正常活动期间清除由能量需求旺盛的神经元和其他脑细胞产生的多余蛋白质。

这一发现为治疗与大脑中蛋白质废物积累相关的常见疾病，例如阿尔茨海默病（β-淀粉样蛋白、tau蛋白）和帕金森病（α-突触核蛋白）提供了潜在新方法。在健康年轻大脑中，胶质淋巴系统能够有效地清除这些有毒蛋白的积累，然而随着年龄增长，该系统会减慢运行速度，为这些疾病的发生奠定基础。

一旦装满了蛋白质废物，脑脊液（CSF）就需要进入淋巴系统，最终进入肾脏，与身体的其他废物一起被处理。颈部淋巴管（cLV）已被证实可将脑组织中的溶质和脑脊液（CSF）排出体外。然而，这些细胞的流体动力学特性从未在活体环境中进行过评估。

在这项新研究中，研究团队结合了先进的双光子成像和粒子追踪技术，首次在活体小鼠中详细描述了一半的脏脑脊液通过颈部淋巴管排出大脑的路径，显示其主要驱动力是淋巴管壁收缩引起的内源性泵送。

除了测量脑脊液的流量，研究团队还能够观察和记录颈部淋巴管的脉动，这有助于将脑脊液排出大脑。不像心血管系统有一个大泵——心脏，淋巴系统中的液体是由一个小泵网络运输的，这些小泵被称为lymphangions，通过瓣膜来防止回流，并一个接一个地串在一起，形成淋巴管。研究团队发现，随着小鼠年龄的增长，这些小泵的收缩频率降低，瓣膜失效。因此，年老小鼠的脏脑脊液流出大脑的速度比年轻小鼠慢63%。

接下来，研究团队开始探索能够恢复淋巴管的方法，确定了一种名为前列腺素F2α（PGF2α）的药物，这是一种类激素化合物，通常在医学上用于诱导分娩/引产，并已知有助于平滑肌收缩，而lymphangions内衬有平滑肌细胞，当研究人员将PGF2α药物应用于老年小鼠的颈部淋巴管时，其收缩频率和从大脑流出的脏脑脊液都增加了，恢复到年轻小鼠的效率水平。

总的来说，该研究证明了颈部淋巴管（cLV）是脑脊液（CSF）引流的重要调控因素，恢复其功能是改善衰老过程中CSF清除废物的有效方法。

原始出处：

Restoration of cervical lymphatic vessel function in aging rescues cerebrospinal fluid drainage，Nature Aging volume 4, pages1418–1431 (2024)