首个真实世界队列分析：伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤耐药？获得性MYC重排或为潜在机制

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套细胞淋巴瘤（MCL）是成熟B细胞淋巴瘤的一个亚型，其特征为CD5、cyclin D1和SOX11的表达，以及IGH::CCND1重排。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼的应用显著改善了患者预后，但耐药性仍是亟待解决的难题。MYC重排在伊布替尼耐药过程中的作用目前尚不明确。本研究对比分析了伊布替尼耐药型与伊布替尼敏感型MCL肿瘤的病理特征，以及MYC、BCL2和BCL6的重排状态。

研究纳入27例患者的31份肿瘤标本，其中7份（23%）为伊布替尼耐药型肿瘤。对比结果显示，耐药组与敏感组在c-Myc蛋白表达水平（中位数25% vs. 5%，p = 0.008）和MYC重排发生率（43% [3/7] vs. 0% [0/23]，p = 0.009）上存在显著差异。所有MYC重排均为获得性重排，且携带该重排的肿瘤均表现出对伊布替尼的原发性耐药。此外，MYC重排阳性肿瘤均呈现母细胞样或多形性细胞形态，伴有CD10表达、c-Myc蛋白高表达以及Ki-67增殖指数升高。综上，本研究结果表明，c-Myc蛋白过表达和MYC重排与MCL对伊布替尼的耐药性相关。在特定MCL病例中检测MYC重排，可能对优化治疗方案、改善患者预后具有重要意义。

研究背景

套细胞淋巴瘤（MCL）是成熟B细胞淋巴瘤的亚型之一，其特征为CD5、cyclin D1和SOX11的表达，以及IGH::CCND1重排。MCL的临床表现具有高度异质性，病程可从惰性进展至高度侵袭性。尽管近年来MCL的治疗取得了显著进展，尤其是苯达莫司汀和伊布替尼等布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用，显著延长了患者生存期，但MCL总体仍难以治愈。其中，伊布替尼治疗耐药是目前临床面临的主要挑战。

目前，关于MCL对伊布替尼原发性或继发性耐药机制的研究较为有限。已知的耐药机制包括：获得性耐药相关的BTK p.C481S突变、耐药肿瘤细胞的氧化磷酸化代谢重编程、MCL对伊布替尼联合BCL2抑制剂维奈克拉原发性耐药相关的染色质重塑缺陷，以及肿瘤微环境的参与作用。这些研究成果为理解耐药机制提供了重要线索，但细胞基因学变异（尤其是MYC重排）在耐药机制中的作用仍知之甚少。

本团队此前曾报道1例伴获得性MYC和BCL2重排的MCL病例，该病例对最大剂量伊布替尼表现出原发性耐药。在初诊MCL中，MYC重排的发生率较低，约为1%-1.5%，而在疾病进展或转化过程中，其发生率可升高至原来的2倍。MYC重排多见于母细胞样或多形性形态的MCL病例，常伴有CD10表达、c-Myc蛋白表达及Ki-67增殖指数升高。数据显示，MYC重排阳性与阴性MCL患者的3年总生存率分别为33%和67%。目前，关于MYC重排对MCL伊布替尼耐药性影响的研究仍明显不足。

本研究旨在探讨MYC、BCL2及BCL6重排与MCL伊布替尼耐药性的相关性，并进一步明确伊布替尼耐药背景下，与MYC重排相关的临床病理特征。

研究结果

入组患者的人口统计学特征：

本研究共纳入31例在病程中接受过伊布替尼治疗的MCL患者。因标本量不足（n=2）及诊断存疑（n=2），4例患者被排除研究（表1）。男性患者占比81%，中位年龄为63岁。套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）低危、中危、高危患者分别占研究队列的44%（12/27）、11%（11/27）和15%（4/27）。最常用的诱导治疗方案为利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松+硼替佐米方案（VR-CAP方案），占比37%；仅1例患者（4%）初始治疗即采用伊布替尼。从确诊MCL至启动初始伊布替尼治疗的间隔时间为0.04~12.94年，中位间隔时间为3.36年。患者随访时间为0.85~15.31年，中位随访时间为6.59年。

表1

c-Myc蛋白高表达及MYC重排与MCL伊布替尼耐药性相关：

本研究纳入的27例患者中，共收集到31份伊布替尼治疗前或治疗期间的淋巴瘤标本。其中24例患者各提供1份标本，且每份标本均被明确分为伊布替尼耐药型或伊布替尼敏感型；其余3例患者则提供了多份标本。1例患者因药物不良反应暂停伊布替尼治疗，5年后重启治疗前再次接受活检，随访影像学检查结果显示该患者对治疗敏感；1例患者初始治疗阶段对伊布替尼敏感，但最终发展为继发性耐药；另有1例患者在治疗疗效初始评估中，不同活检部位的肿瘤分别表现为治疗敏感和原发难治（图1）。

图1

总体而言，31份标本中有7份为伊布替尼耐药型，24份为伊布替尼敏感型。在7份耐药型标本中，6份表现为原发性耐药，仅1份表现为继发性耐药。耐药组与敏感组在伊布替尼治疗方案（包括伊布替尼单药治疗及伊布替尼联合其他药物治疗）的选择上，差异无统计学意义（p=1）（表2）。

表2

对伊布替尼耐药型与敏感型肿瘤的病理特征进行对比分析（表2）发现，两组在c-Myc蛋白高表达（中位数25% vs. 5%，p=0.008）和MYC重排发生率（43% [3/7] vs. 0% [0/23]，p=0.009）上的差异均具有统计学意义。2例MYC重排阳性患者的MYC重排伴侣基因均非IGH基因。BCL2和BCL6重排发生率在两组间的差异无统计学意义（BCL2重排：14% [1/7] vs. 4% [1/23]，p=0.42；BCL6重排：14% [1/7] vs. 0% [0/24]，p=0.23）。p53蛋白表达水平及Ki-67增殖指数在两组间的差异亦无统计学意义（p值分别为0.53和0.058）。对c-Myc蛋白表达水平进行受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析，结果显示曲线下面积（AUC）为0.84；当以c-Myc蛋白阳性率＞9%为临界值时，预测MCL伊布替尼耐药的灵敏度为75%，特异度为86%。

MCL中MYC重排的临床意义及病理特征：

3份MYC重排阳性的肿瘤标本来自2例患者。其中1例为先前报道的索引病例（MCL110），该病例的肿瘤细胞形态由母细胞样向多形性转变，同时伴随获得性CD10表达及c-Myc蛋白表达水平升高，且肿瘤对最大剂量伊布替尼表现为原发性耐药。该患者在发生获得性MYC重排后7个月（即确诊MCL后2年）死亡。

另1例MYC重排阳性患者为MCL095，其不同肿瘤病灶对伊布替尼的治疗反应存在差异（图1）：降结肠病灶对治疗敏感，扁桃体病灶表现为疾病进展，直肠病灶则呈疾病稳定状态。与降结肠的敏感型肿瘤相比，两处非敏感型肿瘤均出现获得性CD10表达及MYC重排（断裂信号阳性率约15%）（图1B~D）。该患者在确诊MCL后10个月检测到MYC重排阳性肿瘤细胞，随后停用伊布替尼，改用利妥昔单抗+苯达莫司汀+来那度胺方案治疗。后续该患者右侧腹股沟区出现新的较大病灶，活检证实为MYC重排阳性肿瘤，且断裂信号阳性率升高至65%（图1E）。该患者在发生获得性MYC重排后6个月（即确诊MCL后17个月）死亡。

鉴于所有MYC重排阳性的MCL肿瘤均表现为伊布替尼耐药，本研究对比分析了MYC重排阳性与阴性肿瘤的病理特征，以明确需进行MYC重排检测的肿瘤特征（表3）。结果显示，MYC重排阳性肿瘤更易表现为母细胞样或多形性细胞形态（100% [3/3] vs. 22% [6/27]，p=0.02）、CD10表达阳性（100% [3/3] vs. 11% [3/27]，p=0.005）、c-Myc蛋白高表达（中位数40% vs. 8%，p=0.013）以及Ki-67增殖指数升高（中位数85% vs. 35%，p=0.017）。

表3

讨 论

MCL曾被认为是一种难治性疾病，预后较差，而自伊布替尼等BTKi应用于临床后，患者预后得到显著改善。已知MYC重排与MCL不良预后相关，但其对伊布替尼治疗疗效的影响尚不明确。本研究发现，在接受伊布替尼治疗的MCL患者中，MYC重排的发生率为7%，且该基因重排与肿瘤对伊布替尼的耐药性相关。值得注意的是，所有MYC重排阳性肿瘤均表现为原发性耐药，在伊布替尼耐药型肿瘤中占比达43%，而伊布替尼敏感型肿瘤中未检测到该重排（p = 0.009）。上述结果表明，在特定临床场景下，检测MYC重排对指导MCL患者的个体化治疗具有重要意义。据研究者所知，本研究是首个在真实世界MCL队列中，探讨MYC重排与伊布替尼耐药性相关性的研究。

多项研究表明，c-Myc蛋白表达上调可能参与介导MCL对伊布替尼的耐药。体外实验证实，伊布替尼耐药型MCL细胞系中存在c-Myc蛋白激活现象。此外，伊布替尼治疗可下调MCL细胞系中c-Myc蛋白的表达水平，而MALT1能够降低c-Myc蛋白表达，进而逆转肿瘤对伊布替尼的耐药性。在AIM二期临床试验中，全外显子测序结果显示，SMARCA4、CCND1及NOTCH1变异仅存在于伊布替尼联合维奈克拉治疗无应答的患者中。体外研究发现，在MCL细胞系中，NOTCH信号通路可通过激活MYC基因增强子，导致c-Myc蛋白过表达。通过对伊布替尼耐药型与敏感型MCL细胞系进行基因表达谱分析及基因集富集分析，研究人员发现耐药型细胞系中MYC靶基因表达显著上调。本研究进一步阐明，MYC重排可导致c-Myc蛋白持续过表达，其介导的伊布替尼耐药机制，区别于其他信号通路驱动的可逆性、暂时性c-Myc蛋白上调。在本研究队列中，所有MCL患者的MYC重排均为获得性重排，即在初诊标本中未检测到该异常，且该重排与肿瘤原发性耐药相关。但本研究纳入的7例伊布替尼耐药病例中，仅1例表现为继发性耐药，MYC重排是否参与介导继发性耐药仍需进一步研究证实。

已有研究证实，MYC重排阳性MCL患者的治疗应答率及总生存率均较低。本研究中MYC重排的发生率为7%，高于既往文献报道的初诊MCL患者1%～1.5%的发生率。造成这一差异的原因可能在于，本研究中患者从确诊到启动伊布替尼治疗的中位间隔时间为3.36年（表1），在此期间，肿瘤可能发生克隆演化，从而筛选出携带MYC重排的耐药细胞克隆。MCL095病例进一步体现了MYC重排的肿瘤内异质性：该患者初诊活检标本中未检测到MYC重排，而在后续耐药病灶的靶向活检中，证实存在该基因重排。

鉴于MYC重排在MCL中发生率较低，本研究建议在特定MCL病例中开展MYC重排检测。既往研究表明，MYC重排阳性MCL肿瘤细胞常表现为母细胞样或多形性形态，伴随CD10表达、c-Myc蛋白高表达及Ki-67增殖指数升高，这与本研究结果一致（表3）。部分研究报道，MYC重排阳性MCL中偶见TdT表达，但本研究队列中未观察到这一现象，可能与TdT阳性病例发生率低及本研究样本量有限有关。正如本研究所示，当MCL患者出现上述表型的获得性变异时，其发生MYC重排的概率更高。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，67%的MYC重排为非基因间重排，因此目前尚无法明确MCL中MYC重排的类型。这也提示，全外显子测序或RNA测序在检测基因间MYC重排时存在局限性。因此，为更全面地评估染色体结构变异情况，推荐采用染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）或靶向捕获测序等可覆盖非外显子区域的检测技术。

BCL2与BCL6重排在MCL中的作用尚不明确。尽管有研究报道，部分MCL病例可同时伴随MYC与BCL2或BCL6基因重排，但针对BCL2及BCL6重排的专项研究仍较为缺乏。本研究中，BCL2与BCL6重排的发生率均较低，分别为7%和3%，且在伊布替尼耐药组与敏感组间的差异无统计学意义。二者在MCL疾病进展中的作用，仍需更大样本量的研究进一步验证。

TP53基因突变状态会影响MCL患者对伊布替尼的治疗应答。携带TP53基因突变的MCL患者对伊布替尼单药治疗的应答率较低，但在联合治疗中的作用仍存在争议。本研究未发现p53蛋白表达水平与伊布替尼耐药性存在相关性。在实体肿瘤中，p53免疫组织化学染色常被用作评估TP53基因突变状态的替代指标，但在血液肿瘤领域，该检测方法的应用价值及最佳阳性判定阈值尚未形成统一标准。因此，本研究结果并不能排除TP53基因突变在伊布替尼耐药中的作用。

本研究存在以下局限性，需予以关注。第一，样本量有限可能影响了对潜在预后相关因素的分析，以及对MYC重排真实发生率的准确评估；同时，本研究仅证实了MYC重排与伊布替尼耐药性的相关性，无法明确二者的因果关系，也无法区分MYC重排与其他相关表型（如母细胞样形态、CD10表达）在介导耐药中的主次作用。第二，MYC重排在初诊、复发及难治性MCL中的发生率可能存在差异，本研究未对此进行分层分析。第三，本研究为回顾性研究，可能存在选择偏倚；但研究结果提示，在未来的BTKi前瞻性临床试验中纳入MYC基因分型，或将为研究带来新的启示。第四，本研究采用不同肿瘤病灶的治疗应答情况作为评估指标，而非患者整体应答情况。尽管该方法能够更好地反映肿瘤内异质性（例如MYC重排等获得性基因学变异仅存在于部分肿瘤细胞亚群中），但无法体现淋巴瘤的整体生物学行为。最后，受标本量限制（部分活检组织样本体积较小），本研究采用p53免疫组织化学染色检测蛋白表达，而非高通量测序技术直接检测TP53基因突变状态。未来需开展包含TP53基因突变分析的研究，以明确其在伊布替尼耐药中的潜在作用。此外，可通过在MCL细胞系中诱导MYC重排等功能实验，进一步阐明该基因重排介导BTK抑制剂耐药的具体机制。

参考文献：

Yuan, Chang-Tsu et al. “Acquired MYC rearrangement potentially associated with ibrutinib resistance in mantle cell lymphoma.” Virchows Archiv : an international journal of pathology, 10.1007/s00428-025-04364-3. 4 Dec. 2025, doi:10.1007/s00428-025-04364-3