VUS突变也有意义！NGS检出mTOR基因突变助力发生远端转移的「肾脏嗜酸性空泡状肿瘤」临床诊断

嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）是一种新兴的肾脏实体肿瘤，需要进一步研究以明确该肿瘤的特征。EVT通常被认为是惰性的，因为此前从未有过该疾病转移或导致死亡的报道。本文报道首例伴纵隔淋巴结转移的EVT病例，以证实其至少具有交界性生物学行为。基于形态学特征，研究人员额外使用了大量免疫组织化学抗体和下一代测序（NGS）来确诊EVT并排除其他肾脏实体肿瘤。本病例报告强调了EVT可发生纵隔淋巴结转移，因此EVT患者需要密切随访。

背 景

嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）是一种新兴的肾脏实体肿瘤，被收录于WHO第5版分类中。EVT的特征为肿瘤细胞呈实性或巢状生长，胞质嗜酸性，核仁明显，胞质内可见大小不等的空泡。肿瘤细胞中细胞角蛋白7（CK7）通常阴性或仅局灶阳性。肿瘤细胞通常弥漫表达CD117。该新兴实体肿瘤中已报道存在TSC/mTOR基因突变，仍需进一步研究以明确该肿瘤的特征。越来越多的证据支持其作为一种新的独立实体肿瘤，因其具有独特的形态学特征、一致的免疫表型和频繁的TSC/mTOR通路突变。嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）患者中从未有过转移或因该病死亡的报道。因此，EVT通常被认为是惰性的。本文报道首例伴纵隔淋巴结转移的EVT病例，并证实其至少具有交界性生物学行为。

病 例

患者男，14 岁，因血压升高入院。腹部计算机断层扫描（CT）显示右肾有一肿块。患者接受了根治性肾切除术。大体检查可见肿块为褐色实性，最大径11.2 cm。肿瘤细胞主要呈实性或巢状生长，局灶可见微囊状结构，嵌入玻璃样变或黏液样间质中，间质内可见大血管（图1A、1B）。未见乳头状结构。肿瘤细胞胞质嗜酸性，核仁明显，胞质内可见大小不等的空泡（图1C、1D）。对 4 μm厚的福尔马林固定石蜡包埋组织切片进行免疫组织化学检测。肿瘤细胞弥漫表达PAX8、CD117（图1E）、SDHB、SMARCB1和FH。10%的肿瘤细胞可见CD10散在膜表达。少数肿瘤细胞可见CK7散在膜表达（图1F）。肿瘤细胞不表达波形蛋白（vimentin）、碳酸酐酶9（CA9）、2SC、细胞角蛋白20（CK20）、TFE3、TFEB、间变性淋巴瘤激酶（ALK）、黑色素A（melan A）或HMB45。Ki-67指数为 5%。

▲图1

肿瘤细胞呈实性或嵌套结构，包埋于透明变性或黏液样基质中（A，B）。肿瘤细胞胞浆嗜酸性，核仁明显，胞质空泡形态各异（C，D）。肿瘤细胞弥漫表达CD117（E）。CK7在肿瘤细胞中表达有限（F）

54 个月后，患者因胸部症状入院。CT显示纵隔淋巴结肿大。活检显示血凝块中有嗜酸性细胞（图2A）。肿瘤细胞胞质嗜酸性，核仁明显。细胞巢内可见空泡（图2B、2C）。甲状腺转录因子1（TTF-1）、napsin A、CD68和钙视网膜蛋白（calretinin）均为阴性。少数肿瘤细胞可见CK7和CK20散在阳性表达。可见CD117（图2D）、PAX8、FH和SDHB弥漫表达。从两个样本中提取合格的DNA，进行下一代测序（NGS）panel检测。该panel包含肾脏及其他癌症中常见的突变，如VHL、FH、SDHB和ELOC基因突变。NGS结果显示肾脏肿块中mTOR基因存在一个意义未明的插入变异（exon30 c.4359_4379del p.H1454_L1460del），且肿瘤突变负荷（TMB）较低（1.13 Muts/Mb）。纵隔淋巴结活检的分子检测结果显示存在相同的mTOR基因变异（exon30 c.4359_4379del p.H1454_L1460del），同时存在NCOR基因可能致病性剪接位点变异（exon43 c.6605+2T > A），且TMB较低（1.13 Muts/Mb）。患者最终诊断为嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）伴纵隔淋巴结转移。

▲图2

纵隔淋巴结活检显示血凝块内有嗜酸性肿瘤细胞（A）。肿瘤细胞胞浆嗜酸性，核仁明显。肿瘤细胞内可见空泡（B，C）。肿瘤细胞CD117 阳性（D）

讨 论

嗜酸性空泡状肿瘤（EVT）曾在 2018 年发表的一篇论文中被命名为“高级别嗜酸细胞性肾肿瘤”。后续研究表明，TSC/mTOR体细胞突变是一种具有嗜酸性空泡状胞质的形态学独特肾脏实体肿瘤的特征。“嗜酸性空泡状肿瘤”这一名称由泌尿生殖病理学学会提出5。EVT通常表现为实性和巢状结构，可伴有或不伴有局灶性小管囊性生长。未见乳头状结构。肿瘤细胞具有嗜酸性空泡状胞质和明显的核仁，对应WHO/ISUP 3 级。肿瘤细胞表达肾脏标志物和CD117。CK7通常阴性或仅极局灶表达。该实体肿瘤中已报道存在频繁的TSC/mTOR通路突变。迄今为止，尚未见侵袭性行为的报道，EVT通常被认为是惰性的。本文报道首例伴纵隔淋巴结转移的EVT病例，并证实其至少具有交界性生物学行为。

EVT是一种以TSC/mTOR突变为特征的嗜酸性肾肿瘤。因此，EVT需要与其他嗜酸性肾实体肿瘤或具有TSC/mTOR突变的肿瘤相鉴别。实际上，本例基于形态学可轻松诊断为EVT。然而，既往研究中从未报道过转移或死亡病例。因此，诊断EVT伴纵隔淋巴结转移具有挑战性。研究人员使用了大量免疫组织化学抗体和下一代测序（NGS）以排除其他肾脏实体肿瘤。肿瘤细胞弥漫表达PAX8，因此初步考虑为肾细胞肿瘤。伴嗜酸性胞质的透明细胞肾细胞癌（RCC）通常级别更高，临床行为更具侵袭性。但由于CA9阴性、无VHL突变且形态学不同，未考虑透明细胞肾细胞癌。保留FH、SDHB和SMARCB1表达，2SC阴性，且无这些基因突变，可排除FH缺陷型肾细胞癌、SDH缺陷型肾细胞癌和SMARCB1缺陷型肾髓质癌。TFE3、TFEB、ALK和黑色素细胞标志物阴性有助于排除伴基因重排的肾脏实体肿瘤。尽管肿瘤细胞局灶表达CK20、局灶可见微囊状结构且存在mTOR突变，但由于缺乏颗粒状嗜碱性胞质点彩，未考虑嗜酸性实性囊性肾细胞癌。肿瘤细胞具有明显核仁，因此排除低级别嗜酸细胞瘤和嗜酸细胞腺瘤。未见大的淡染和小的嗜酸性肿瘤细胞、皱缩核及核周空晕，结合胞质内大小不等的空泡和mTOR突变，可排除经典型或嗜酸性嫌色细胞肾细胞癌。

总之，EVT可发生纵隔淋巴结转移。研究人员认为EVT应被视为交界性肿瘤，EVT患者需密切随访。

实体瘤1299基因检测、实体瘤272基因检测PLUS、肾癌103基因检测、泌尿系统肿瘤85基因检测项目（NGS方法学），均覆盖了TSC1/2基因全编码区（CDS）和mTOR基因，辅助临床精准诊疗。

参考文献：

Liu Y, Zhou L, Yang X, Xie J, Yuan F, Xu H, Wang C, Yang X. Eosinophilic vacuolated tumor of the kidney can have distant metastasis: a histo-molecular case study. Pathologica. 2025 Apr;117(2):162-164. doi: 10.32074/1591-951X-1122. PMID: 40474716; PMCID: PMC12142300.