刘澎教授团队证实EPAS1可通过恢复TCA循环抑制多发性骨髓瘤细胞增殖

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞单克隆增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，大多数患者在多线治疗后复发，因此寻找新的治疗策略是当前研究的紧迫任务。

研究发现SDHA（琥珀酸脱氢酶亚单位A）与MM患者的预后密切相关，SDHA通过促进三羧酸循环（TCA cycle）并抑制糖酵解，从而抑制MM细胞的增殖和侵袭。EPAS1（内皮PAS结构域蛋白1，也称为缺氧诱导因子-2α，HIF-2α）是响应缺氧的关键转录因子，在系统性氧稳态调节中起核心作用，参与调控红细胞生成、颈动脉体氧感应以及血管和交感肾上腺发育。

复旦大学附属中山医院刘澎教授牵头研究，旨在阐明 EPAS1–HDAC2–SDHA 轴在 MM 代谢重组中的作用机制，近日发表于Nature旗下新晋肿瘤学期刊《npj Precision Oncology》（IF=8）。

研究方法

细胞实验：通过构建SDHA和EPAS1过表达及敲低的细胞系，研究其对MM细胞增殖、侵袭、线粒体呼吸功能和代谢的影响。

动物模型：建立MM小鼠皮下肿瘤模型，观察SDHA和EPAS1过表达对肿瘤生长、代谢和侵袭的影响。

代谢组学分析：通过靶向代谢组学分析，研究SDHA和EPAS1过表达对细胞代谢物的影响。

临床样本分析：检测138例MM患者的EPAS1表达水平，并分析其与临床预后的关系。

研究结果

SDHA 高表达抑制 MM 细胞增殖与侵袭

SDHA 过表达可促进 TCA 循环、抑制糖酵解。

体外和体内实验均显示，SDHA 过表达可抑制 MM 细胞增殖、侵袭和肿瘤生长。

代谢组学分析显示，TCA 循环代谢物增加，糖酵解产物减少。

EPAS1 是 MM 的良好预后因子

EPAS1 高表达患者预后更好。

EPAS1 过表达促进 TCA 循环、抑制糖酵解，抑制 MM 细胞增殖与侵袭。

EPAS1 在 MM 细胞中表达下降与泛素化降解相关。

EPAS1 通过 HDAC2 调控 SDHA 表达

EPAS1 可抑制 HDAC2 表达，增强 SDHA 启动子区 H3K27 位点乙酰化水平。

HDAC2 抑制剂可增加 SDHA 表达，促进 TCA 循环。

EPAS1–HDAC2–SDHA 轴调控细胞内 ATP 生成和代谢模式。

临床样本分析

高EPAS1表达的MM患者具有更好的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

EPAS1和SDHA的表达水平可作为MM患者的预后标志物。

总结

激活EPAS1-HDAC2-SDHA轴可以恢复TCA循环作为葡萄糖代谢的主要路径，从而抑制MM细胞的增殖。

EPAS1和SDHA的高表达与MM患者的良好预后相关，可能成为新的治疗靶点。已筛选出作用于该轴的 FDA 批准药物，进一步研究正在进行中。

该研究为开发针对EPAS1-HDAC2-SDHA轴的新型治疗方法提供了理论基础，有望改善MM患者的治疗效果和预后。

参考文献

Sun, Y., Maihemaiti, A., Xu, Z. et al. EPAS1 increases SDHA to inhibit proliferation of multiple myeloma cells by restoring TCA Cycle. npj Precis. Onc. 9, 406 (2025). https://doi.org/10.1038/s41698-025-01194-z