徐静：高龄孕妇越来越多，她们的妊娠结局更差？

随着我国三胎政策的开放和初婚初育年龄的增加，35岁以上妊娠女性（通常称为高龄孕妇）的比例也随之上升，高龄孕妇的妊娠结局受到了广泛关注。目前基于人口的研究和大型队列研究的数据表明，高龄孕妇与一系列不良妊娠结局相关，可增加流产、死胎、早产、胎儿染色体异常、胎儿生长受限（FGR）、子痫前期、妊娠糖尿病（GDM）以及剖宫产等的风险。本文将具体谈谈高龄孕妇与不良妊娠结局的关联。

一、流产

1、早孕期流产

孕妇年龄增加是早孕期流产的强有力、独立危险因素。丹麦和挪威基于登记人口的研究证明了这一观点，即使校正了胎次、既往流产史、人工和自然流产等混杂因素，依然发现高龄妊娠是一项强有力的独立危险因素。妊娠前3个月内20多岁年龄组的孕妇流产风险最低，流产率约为8%~10%；从30岁开始，孕妇流产风险急剧上升；35~40岁的孕妇早孕流产率为17%~25%；40~45岁组为33%~51%，45岁以上人群达到57%~75%。所有数据是基于医疗机构登记的流产女性，不包括在家中自行处理的女性，因此早孕期流产的真实数据可能更高。

2、中孕期流产

与年轻女性相比，高龄孕妇的中期妊娠流产风险也有所增加。35岁以下孕妇中期妊娠的流产率介于0.4%~0.9%，与之相比，35~39岁组和40岁以上孕妇中期妊娠的流产率分别为1.0%~1.5%和1.7%~2.2%[3]。尽管绝对风险较低，但对混杂因素进行校正后仍发现，35~39岁组、40岁以上孕妇的风险仍较高（OR：1.3~2.0、2.4~3.1）。尽管数据来自美国、丹麦和英国三个不同的区域和医疗环境，但结果非常一致。

二、死胎

死胎与高龄妊娠之间的关联较难解释。大量基于登记人口的研究和系统性研究数据表明，随着孕妇年龄的增长，风险逐渐增加，40岁以上孕妇的风险高于35~39岁组，但这些数据未包括既往病史、是否吸烟或社会经济状况等必要因素。相较之下，大型队列研究显示，在校正了混杂因素（孕妇BMI、胎次、吸烟、既往疾病）的多元回归模型中，死胎的增加并不显着，仅有适度的关联。不过，由于死胎是相对罕见的不良结局，研究数据有限。

迄今为止最大规模的高龄孕妇与死胎关系的荟萃分析显示，与年轻女性相比，35~39岁孕妇的OR为1.42，40岁以上孕妇的OR为2.12，与肥胖女性（OR=1.63）、吸烟者（OR=1.36）和初产妇（OR=1.42）的风险水平相当，低于既往患有糖尿病或高血压的女性（OR=2.9、OR=2.6）。

死胎的绝对风险很小，但影响很大，高龄孕妇足月后计划分娩降低死胎的风险是否合理？已知的事实是，年长和年轻孕妇发生死胎的孕期可能不同。Reddy等证明，年长的孕妇，尤其是40岁以上孕妇，在足月后出现死胎的孕期更早。例如，40岁以上的女性在妊娠39周时发生死胎的风险大于年轻女性在妊娠41周时发生死胎的风险，并且从孕39周起死胎的风险快速上升。其次，越来越多的证据表明，在不增加手术分娩的情况下，计划分娩可能会减少母儿围产期的损害。

三、胎儿并发症

1、染色体异常

染色体异常的风险随孕妇年龄的增长而显着上升，但由于非整倍体胎儿的流产率较高，染色体异常随着孕周的增加而降低。孕12周时，20岁孕妇的胎儿患21三体的风险为1/1068，40岁孕妇为1/68，反映从孕妇35岁起21三体的风险呈指数增长[9]。18三体和13三体在所有年龄段的发病风险均低于21三体，但同样随孕妇年龄增长而风险增加。同样，妊娠12周时，18三体从20岁时的1/2484上升到40岁时的1/157，13三体从20岁时的1/7826上升到40岁时的1/495。与21三体相比，性染色体异常（XXX、XXY、XYY）的风险随母亲年龄的增长而增加较为温和。Turner综合征、其他性染色体异常或三倍体不受母亲年龄的影响。

幸运的是，对于高龄孕妇来说存在有效的染色体异常筛查方法。孕早期联合检测（FTCT）将母体年龄相关的胎儿非整倍体风险作为先验风险，并结合胎儿颈部透明带（NT）厚度评估、母体血清？-人绒毛膜促性腺激素（？-hCG）和妊娠相关血浆蛋白-a（PAPP-a）测量，作为决定进一步检测的基础。近年来无创DNA检测的发展显着提高了筛查三种最常见染色体异常的几率，21三体的合并加权检测率（DR）为99.7%，18三体DR为97.9%，13三体为99%，每种三体的假阳性率仅有0.04%。

详尽的孕早期超声检查，无论是作为孕早期联合检测的一部分还是与无创DNA一起，均是检测先天性异常和评估染色体异常风险的重要方法。其次，根据超声检查结果（如NT厚度明显增加、多种超声检查异常），具有高风险的女性应接受侵入性诊断性检测，进行完整的染色体评估，包括微阵列检查。与侵入性操作相关的流产风险远低于常被引用的1%，若由有经验的术者操作，其风险最多为1/300。

2、先天畸形

关于高龄妊娠与先天性异常的关联证据不太明确。只有少数研究表明，高龄孕妇胎儿的异常率略有增加。值得注意的是，鉴于染色体异常的胎儿先天畸形的频率很高，在得出高龄孕妇与染色体正常的先天畸形胎儿之间独立相关的结论之前，校正非整倍体作为可能的混杂因素至关重要。最近一项校正了染色体异常胎儿的研究表明，高龄妊娠与主要先天性畸形的风险增加不相关。

3、胎儿生长受限（FGR）

病例对照、大型队列研究和已登记人口的研究均表明，高龄妊娠的FGR风险增加，35~40岁女性的OR范围为1.2~1.6，40岁以上女性的OR为1.4~3.9。虽然高龄妊娠导致FGR增加的确切机制尚不完全清楚，但有证据表明，在人类和小鼠模型中高龄孕妇的胎盘功能障碍增加。目前筛查FGR最有效的方法是孕36周常规的超声检查。

四、早产

由于往往无法区分医源性早产和自发性早产，故评估早产与高龄孕妇相关性的研究很难得出结论。丹麦的一项大型研究表明，35~39岁女性早产的绝对风险为1.4%（OR=1.7），<34孕周早产的绝对风险为2.0%（OR=1.7），但未说明早产是医源性还是自发性。英国的一项大型队列研究区分了医源性和自发性早产，发现<34孕周的自发性早产没有增加，但35~39岁女性组中<34孕周医源性早产的绝对风险为0.8%（OR=1.28），40岁以上女性组则为1.0%（OR=1.35，差异不明显）。最近加拿大一项大型研究发现，在不同年龄组的母亲中，所有形式的<32孕周早产和<37孕周自发性早产的发生风险相似，但在高龄孕妇中，<37孕周医源性早产的发生风险略有增加。

五、产妇并发症

1、子痫前期

高龄孕妇患子痫前期的风险明显增加，尤其是年龄>40岁的孕妇。这一点得到了早期系统评价和近期荟萃分析的支持。两项研究均表明，与年轻孕妇相比，40岁以上孕妇患子痫前期的风险增加1.5~2.0倍加。高龄孕妇与初产妇（高2.1倍）构成的风险相似，显着低于孕妇体重指数>30 kg/m2（高2.8倍）、妊娠前糖尿病（高3.7倍）或妊娠前高血压（高5.1倍）。

目前可以根据妊娠前3个月收集的相关信息筛查识别出患有子痫前期的高危人群。高危孕妇可以服用阿司匹林进行预防，采取预防措施后，<34孕周子痫前期的发生风险显着降低80%。

2、妊娠期糖尿病（GDM）

研究支持高龄孕妇与GDM之间存在相当强的独立关联。荟萃分析报告称，35~39岁组孕妇患GDM的风险几乎是年轻女性的2倍，40岁以上孕妇的患病风险几乎是年轻孕妇的4倍。Benhalima等证明，加入孕妇年龄>30岁或BMI>25 kg/m2作为风险筛查的简化方法，可以检测出81%的GDM病例，再次证明高龄孕妇GDM发病的高风险。

3、剖宫产

随着产妇年龄的增长，选择性和急诊剖宫产的发生率几乎翻了一番。剖宫产的增加与孕妇年龄的增长呈线性关系，没有明显的截点值或阈值效应，校正了可能的混杂因素后依然存在，但增加的确切幅度因研究人群而异。40岁以上孕妇因难产行急诊剖宫产的风险是年轻人群的2倍以上，这一情况对初产妇和经产妇均适用，只是经产妇的绝对风险明显较低。

为什么高龄孕妇的剖宫产率增加一种说法是逐渐衰老的子宫宫缩的效果较差。另外，孕产妇和产科医生对高龄孕妇剖宫产率增加的固有思维可能会加强这一趋势。

高龄孕妇与较多的围产期不良结局风险相关，尽管大多数不良结局的风险较小，早孕流产、中孕流产和染色体异常的风险最大，死胎、早产、FGR、子痫前期、GDM和剖宫产与之的相关性较弱，并非所有不良结局都具有临床意义。目前已有安全筛查和诊断染色体异常和GDM的方法，已有有效的子痫前期筛查和预防策略。虽然死胎的绝对风险较低，孕39~40周引产是预防足月死胎但不增加手术分娩的合理策略。尽管剖宫产率随着母亲年龄的增长而明显上升，但排除了固有思维，器官老化的生理变化起多大作用尚不清楚。因此，在妊娠早期评估为低风险的高龄孕妇大多数结局良好。