Blood:Bcl-2成员表达变化揭示了CLL维奈托克耐药机制

2020-07-04 QQY MedSci原创

依鲁替尼和维奈托克治疗时,Bcl-2家族成员的表达会发生变化;依鲁替尼治疗后复发时,Bcl-2家族成员的表达又会恢复。在CLL维奈托克耐药发生过程中,相比Mcl-1,Bcl-XL发挥更重要的作用。

慢性淋巴细胞白血病(CLL)细胞在淋巴结(LN)和外周血(PB)之间循环,Bcl-2家族成员在这些间室之间表现出明显的摇摆。具体而言,Bcl-XL和Mcl-1,不是Bcl-2抑制剂维奈托克的靶点,在LN中表达增加。鉴于依鲁替尼会促进CLL细胞脱离LN,研究人员推测依鲁替尼可能在使CLL细胞脱离LN后,又影响其Bcl-XL和Mcl-1的表达,进而使CLL细胞对维奈托克敏感。因此,研究人员研究了Bcl-2家族成员在接受依鲁替尼或维奈托克治疗的患者中的表达,并在维奈托克耐药的体外模型中解析Bcl-2家族成员的功能相互作用。

在PB中,刚从LN迁移出来的细胞的Bcl-XL和Mcl-1的表达水平高于迁移会LN的细胞。依鲁替尼治疗时,这种区别消失,而且特别的是,在依鲁替尼治疗后复发的患者中,这种区别再次出现。

但维奈托克治疗时,Bcl-2家族成员较早就出现增高,说明这两种药物的作用机制不同。在对维奈托克完全耐药(由CD40介导的Bcl-XL、Mcl-1和Bfl-1诱导导致的)的CLL细胞中,使用BH3模拟物进行了谱分析。几种BH3模拟物的双重或三重组合在恢复对CLL细胞的杀伤作用上具有高度协同作用。

最后,研究人员证实促凋亡蛋白Bim与抗凋亡Bcl-2成员以一定顺序的方式相互作用:Bcl-2>Bcl-XL>Mcl-1>Bfl-1。

综上,本研究表明Bcl-XL在维奈托克耐药中的作用比Mcl-1更重要,为依鲁替尼和维奈托克之间潜在的协同作用提供了生物学依据。

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