JAMA Dermatol：Dupilumab、甲氨蝶呤与环孢素A治疗儿童特应性皮炎的疗效持续性比较

特应性皮炎发病率高达儿童群体的20%，虽绝大多数患者通过外用皮质激素、保湿剂进行有效控制，但仍有少部分中重度患者需系统治疗以获得理想疗效。传统免疫抑制剂如MTX和CsA使用广泛，且为重要的脱敏工具，但其疗效波动大且伴随较多不良反应限制长期使用。Dupilumab作为针对IL-4和IL-13的单克隆抗体，于2019年起陆续获批用于12岁以上，2020年及2023年延伸至更小年龄儿童，成为首个获批的儿童生物制剂，展现出较好疗效和安全性。然而，目前缺乏直接比较这三种系统药物在儿童AD中真实世界长期持续使用情况的数据。药物持续生存率作为一个综合反映有效性、安全性、依从性及耐受性的临床指标，能够更真实地反映治疗环境下的药物应用现状。鉴于此前报道多基于成人患者或单一药物，本研究旨在填补儿童人群中多药物比较的空白。

研究方法

本项研究纳入年龄2～17岁间，在荷兰五家三级医疗中心接受Dupilumab、MTX或CsA治疗的特应性皮炎患者。排除临床试验参与者，以确保真实世界临床代表性。数据来源综合电子病历、前瞻性BioDay及TREAT Netherlands注册系统，包括患者基本特征、治疗用药剂量、持续时间、停药原因。药物持续生存时间定义为从治疗开始至停止治疗的时间，采用Cox比例风险回归模型进行单变量及多变量分析，探讨包括年龄、性别、家族病史、既往系统治疗等因素对停药风险的影响。药物停用原因分类为疗效不足、不良反应、用药不便及疾病控制良好等，失访及因病情缓解停药患者数据予以删失处理。

研究结果

共纳入502个治疗周期，Dupilumab占192例，MTX 94例，CsA 216例。患者平均初治年龄为12.9岁，略高于青春期标准。54.2%为女性患者。治疗起始时疾病严重度（EASI评分）均处于中重度水平，三组基线特征基本可比。治疗顺序上，CsA多数作为首选系统治疗（54.6%），Dupilumab和MTX次之。Dupilumab多用于二线及更后续治疗。治疗过程中，Duplicumab组更多合并使用其他免疫调节剂。截止数据库锁定时，Dupilumab组停药率27.1%，远低于MTX组的71.3%和CsA组的86.6%。主要停药原因均为疗效不足（35.5%占比最高），其次为不良反应。Dupilumab组不良反应停药多因结膜炎，MTX组多因恶心，CsA组多因头痛。用药不便导致停药主要出现在CsA组。此外，MTX和CsA自Dupilumab引入欧洲市场后，药物持续时间显著缩短，表明新药选择影响了传统免疫抑制剂的使用持续性。

多变量分析显示，与Dupilumab相比，MTX和CsA治疗下患者出现疗效不足与不良反应而停药的风险分别增加3至11倍（HR范围4.39~10.88，P<0.001）。青少年（12-17岁）患者相比低龄组停药风险明显升高。此外，有AD家族史的患者停药风险相对降低（HR=0.55，P=0.01）。

表1.按治疗事件指定的基线患者特征

表2.治疗特征

图1. Dupilumab、环孢素A（CsA）和甲氨蝶呤（MTX）3年内的总药物生存期和按停药原因列出的生存期

图2.引入Dupilumab前后甲氨蝶呤和环孢素A的总药物生存期

图3.与疗效不足、不良反应和给药问题而停药相关的变量

研究价值

本研究首次系统性揭示了Dupilumab相较传统MTX和CsA在儿童AD治疗中的优势，表现为更长的药物持续时间及更低的停药风险，且持续时间随随访延长而缓慢降低，体现了良好的长期安全性及耐受性。特别是在12岁以上青春期患者中，Dupilumab优异的药物持续性更为突出，提示其应用前景广阔。传统免疫抑制剂CsA虽因起效快在临床首选的地位仍占优势，但伴随的用药苦味、多次每日用药方式及头痛、肾毒性等难以回避的副作用限制了其药物持续时间。此外，随Dupilumab上市，患者和医生更倾向于切换至耐受性更好且疗效稳定的生物制剂。年龄作为一个关键影响因素，可反映患者依从性、药物耐受情况及治疗预期的差异，研究结果提示年轻患者可能更易坚持治疗，而青少年患者因多种生理及心理因素停药风险更高，临床需个体化制订管理方案。该研究为临床实践提供了宝贵的数据参考，有助于指导医生选择合适的系统治疗方案，平衡疗效与安全，提升患者长期管理效果。

梅斯小编点评

本研究填补了儿童特应性皮炎系统治疗药物持续性能的空白，将生物制剂Dupilumab与传统免疫抑制剂一并纳入真实世界对比，具有高度临床实用价值。结果显示，Dupilumab优异的长期药物持续性为其在儿童AD常规治疗中确立了新的标杆。未来研究应重点关注更年轻（0-2岁）患者群体的治疗持续性及安全性，探讨遗传、环境及心理社会因素对用药结局的影响。同时，随着新药物如Janus激酶抑制剂等陆续进入临床，比较多种生物与小分子药物的药物持续生存将进一步丰富治疗决策依据。此外，患者和家庭的治疗满意度、生活质量变化及成本效益分析，也应纳入未来整体评估框架，推动实现儿童AD治疗的个性化与精准化。

原始出处：

Lisa P, van der Rijst;  Esmé, Kamphuis; Drug Survival of Dupilumab, Methotrexate, and Cyclosporine A in Children With Atopic Dermatitis.JAMA Dermatol.2025 Jan 1;161(1):12-21.