川大聂宇/中大帅心涛AM：杂化脂质复合物通过Aβ靶向自噬和ApoE2基因递送增强神经元-小胶质细胞交互用于阿尔茨海默病治疗

随着全球人口老龄化加剧，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（AD）越来越受到人们关注。其主要表现为记忆障碍、认知功能下降、行为能力受损等问题，使家庭与社会承受沉重负担。该类疾病目前尚无治愈方法，仅有少数上市药物用于延缓疾病进程。

根据对AD的深入探究发现，其核心病理特征是细胞内外β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积，这是由于神经元和小胶质细胞功能障碍所致，会影响神经元-小胶质细胞之间的交互，加速疾病进程。因此，高效地清除Aβ沉积至关重要。在上游神经元调控Aβ产生的限速酶活性以抑制Aβ生成，以及在下游增强小胶质细胞吞噬活性以促进Aβ胞内降解，是运用较为广泛的基因治疗策略。然而，复杂的Aβ生成和代谢调控机制，以及AD的复杂浅表病征，都使其无法达成高效治疗。

为此，四川大学生物医学工程学院/国家生物医学材料工程技术研究中心聂宇/金蓉蓉团队和中山大学帅心涛教授着眼于通过选择性自噬和ApoE2基因补充恢复神经元-小胶质细胞交互，从时间（Aβ代谢上游的神经元细胞和下游的小胶质细胞）和空间（细胞内和细胞外）多维度全过程的清除Aβ沉积物。团队设计了一种杂化脂质基因复合物（RMC/pApoE2），包括富含胍基的阳离子脂质成分（二甲双胍衍生的MLS和含精氨酸的RLS）、油酸修饰的氧化铈（OA@CeO₂）纳米颗粒和ApoE2质粒基因。

该体系在神经元细胞中，由MLS触发分子伴侣介导的淀粉样前体蛋白（APP）选择性自噬降解；在小胶质细胞中，由OA@CeO₂诱发增强巨自噬，并缓解氧化应激和炎症微环境，以此促进神经元-小胶质细胞交互以清除胞内Aβ。同时，富胍基脂质成分与OA@CeO₂可协同提升pApoE2在神经元中的转染效率，实现Aβ向小胶质细胞的转运，促进Aβ的胞外酶解和胞内消化。实验显示，RMC/pApoE2能够降解神经元中约40%的APP，使小胶质细胞的自噬水平提高3.7倍，将神经元-小胶质细胞交互恢复到有利于胞内Aβ清除的良性状态。神经元表达的ApoE2增强了小胶质细胞的吞噬能力，并促进了胰岛素降解酶（IDE）的分泌，使91.7%的神经原纤维缠结面积从600 μm²减少到小于50 μm²。此外，该复合物在Aβ损伤的海马体中能清除约95%的Aβ斑块，在APP/PS1转基因小鼠海马体内对Aβ斑块的清除率也可达87%，使得成熟神经元数量能恢复至接近初始水平。进一步的研究表明，经该复合物治疗后，受试AD动物的空间学习记忆和行动能力获得恢复。这种在AD治疗中多维度、全程清除Aβ的方法充分展示了该基因递送系统在增强协同治疗方面的潜力，为清除Aβ和应对AD的复杂挑战提供了一种有前景的新策略。

该工作以“Hybrid Lipoplex Boosts Neuron-Microglia Crosstalk for Treatment of Alzheimer's Disease through Aβ-Targeted-Autophagy & ApoE2 Gene Supplementation”为题发表在《Advanced Materials》上，四川大学聂宇研究员、金蓉蓉副研究员和中山大学附属第三人民医院帅心涛教授为论文通讯作者，四川大学博士研究生蒲艺瑶为第一作者。研究受到了武汉大学陈宜鸿教授与澳门大学陈美婉教授的指导和帮助。此外，本研究得到了国家自然基金、四川省科技计划项目、成都市科技计划项目等的支持。

论文信息：

Yiyao Pu, Xue-Lin Dai, Yichun Wang, Yanbing Chen, Chengheng Wu, Xiangyu Zhou, Meiwan Chen, Yi-Hung Chen, Xintao Shuai*, Rongrong Jin*, Yu Nie*. Hybrid Lipoplex Boosts Neuron-Microglia Crosstalk for Treatment of Alzheimer's Disease through Aβ-Targeted-Autophagy & ApoE2 Gene Supplementation. Adv. Mater. Doi: 10.1002/adma.202418560

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202418560