亚盛医药APG-2575临床优势初显,国内首家Bcl-2抑制剂用于CLL/SLL前景无限

2021-06-08 网络 网络

2021年6月7日,

2021年6月7日,亚盛医药ASCO会议上口头汇报了新一代Bcl-2抑制剂APG-2575的最新临床进展,在15例R/R CLL/SLL患者中有12例获得部分缓解(PR),总缓解率ORR高达80.0%。安全性方面,1200mg仍未观察到剂量限制毒性(DLT),无肿瘤溶解综合征发生。

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Bcl-2靶点

Bcl-2家族蛋白分为三类:第一类为抑制细胞凋亡的蛋白,如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL等;第二类为促进细胞凋亡的蛋白,如Bak、Bax等;最后一类为含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白,如Bad、Puma等。Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL在肿瘤发生和转移中发挥重要作用,因而成为重要的潜在治疗靶点。

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Bcl-2抑制剂迭代研发历程

早期的的Bcl-2制剂以多靶点为主,同时抑制Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w等。由于这几种蛋白存在功能冗余(Functional Redundancy),因此理论上选择性抑制某个蛋白肯能无法有效发挥抗肿瘤效果。事实上,早期的Obatoclax、ABT-737、ABT-263等均为非选择性的Bcl-2抑制剂,而且确实临床前表现出很好的抗肿瘤活性。

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当这些多靶点Bcl-2抑制剂进入临床时,却发现有很强的血小板毒性,后续研究发现Bcl-xl在血小板上高表达,因此非选择性的Bcl-2抑制剂因为血小板毒性无法达到有效的治疗窗,只能降低剂量采取联合治疗等方式应用于临床。

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艾伯维和基因泰克等的进一步研究发现,Bcl-2特异性的ABT-199,对很多血液瘤具有很好的抗肿瘤活性。这表明功能冗余虽然存在,但一些血液瘤仍高度依赖于Bcl-2。至此,Bcl-2抑制剂的成药性终于解决,2016年,ABT-199(通用名为Venetoclax)获得FDA批准,治疗17p缺失的慢淋白血病。

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由于作用机制不同,Bcl-2抑制剂可以与多种药物联合治疗,增强抗肿瘤活性。如Venetoclax在开发多种联合疗法,包括BTK抑制剂联用、CD20抗体利妥昔单抗联用、阿扎胞苷/地西他滨联用、硼替佐米/地塞米松联用等,在CLL、AML、MM等多种血液瘤中不断取得新的临床突破。

亚盛医药:Bcl-2抑制剂研发先锋

亚盛医药杨大俊、王少萌从2003年即致力于Bcl-2抑制剂的研发。杨大俊、王少萌很快筛选出天然产物衍生物AT-101,同时靶向Bcl-2、Mcl-1、Bcl-xL,且做到口服有效,不过临床二期中前列腺癌和非小细胞肺癌未达到终点。此后,两人回国继续开发AT-101,选择二期中临床数据较好的CLL和脑胶质瘤继续开发。

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与此同时,亚盛医药开始研发选择性和双靶点的Bcl-2抑制剂。APG-1252靶向Bcl-2和Bcl-xl,在早期开发过程中解决了血小板毒性问题;APG-2575选择性靶向Bcl-2,其PK/PD的特点决定了能够取得更好的安全性。

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临床前研究表明,APG-2575与BTK抑制剂有显著的协同抗肿瘤活性,联合治疗的临床开发充满巨大潜力。

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APG-2575与MDM2-p53抑制剂APG-115联用治疗DLBCL同样表现出显著的协同抗肿瘤活性。

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总结

APG-2575在R/R CLL/SLL的早期临床数据疗效优异,可以媲美艾伯维的Venetoclax,同时也与BTK抑制剂的疗效数据相当。更重要的是,Bcl-2抑制剂与BTK抑制剂不是单纯的竞争关系,Bcl-2抑制剂和BTK抑制剂没有交叉耐药,Bcl-2抑制剂对BTK抑制剂耐药的CLL患者仍高度有效,此外也可以采用联合治疗更好的造福患者。此外,APG-2575的安全性良好,1200mg仍未达到剂量限制毒性(DLT),意味着临床开发单药和联合治疗的拓展空间极大,将为患者带来更好的替代选择。作为全球第2款、国内首款进入临床阶段的Bcl-2选择性抑制剂,APG-2575的临床有效性和安全性突出,具有成为同类最佳(Best-in-class)的潜力。

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除亚盛医药在新一代Bcl-2选择性抑制剂处于国内领先地位外,百济神州BGB-11417、诺诚健华ICP248也在积极推进,期待国内该靶点的后续临床进展。

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参考文献

  • A Novel BCL-2 Inhibitor APG-2575 Exerts Synthetic Lethality With BTK or MDM2-p53 Inhibitor in Diffuse Large B-Cell Lymphoma(2020);

  • Targeting BCL-2 in Cancer: Advances, Challenges, and Perspectives(2021);

  • Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition(2020);

  • Anti-apoptotic BCL-2 family members in development(2018);

  • Targeting the Bcl-2 Family in B Cell Lymphoma(2019)。

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  1. 2021-06-09 yangchou

    好文章,值得一读。

    0

  2. 2021-06-08 123812efm26暂无昵称

    学习ing

    0

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