Nature Aging：为何男性衰老更快？分子伴侣介导自噬（CMA）的性别特异性解析

引言

衰老是生物体经历的系统性功能衰退过程，与神经退行性疾病、代谢失调和癌症等年龄相关疾病密切相关。蛋白质稳态（proteostasis）的丧失是衰老的重要分子特征之一，而自噬（autophagy）在维持细胞稳态及调节蛋白质降解过程中起核心作用。

自噬主要包括宏自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）和伴侣介导自噬（Chaperone-Mediated Autophagy, CMA）。CMA是一种高度选择性的自噬途径，通过分子伴侣Hsc70识别含KFERQ-like序列的蛋白底物，并将其靶向至溶酶体进行降解。既往研究已证实CMA功能在衰老过程中呈现下降趋势，但其是否具有性别特异性及细胞类型特异性仍需进一步解析。

2月5日Nature Aging的研究报道“Sex-specific and cell-type-specific changes in chaperone-mediated autophagy across tissues during aging”，该研究基于CMA荧光报告小鼠模型及单细胞转录组数据库（Tabula Muris Senis），系统探讨了CMA在不同性别、组织器官及细胞类型中的动态变化，揭示其在衰老中的复杂调控模式。

CMA在衰老过程中的全身性下降

为全面解析CMA随年龄增长的变化，研究团队利用CMA荧光报告小鼠（KFERQ-Dendra2）评估CMA活性，并结合Tabula Muris Senis数据库分析不同细胞类型的基因表达特征。

实验数据显示，多数器官和细胞类型在衰老过程中CMA活性下降。例如，肝脏、T细胞、造血干细胞及成纤维细胞的CMA显著受损，主要归因于溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）表达水平的下降。在T细胞中，CMA功能下降与Lamp2a基因转录水平降低相关，而在肝细胞和成纤维细胞中，LAMP2A的溶酶体稳定性亦受损。

此外，在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s disease, PD）及动脉粥样硬化（atherosclerosis）等疾病模型中，CMA衰退与疾病进展呈正相关。在AD小鼠模型中，神经元CMA活性下降与蛋白聚集和神经元功能受损密切相关。此外，CMA的下降在帕金森病中也扮演关键角色，影响α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集，导致多巴胺能神经元的损伤。

CMA的性别特异性变化：雄性衰老更为显著？

研究进一步揭示，CMA在衰老过程中表现出性别差异，雄性个体CMA功能衰退更为显著。这一趋势在多个组织器官中得到证实：

大脑：海马CA1区及齿状回（dentate gyrus）神经元中，CMA活性随衰老显著下降，且雄性个体的下降幅度大于雌性。

肝脏：年轻雄性小鼠的肝细胞CMA活性较雌性高，但随衰老进程快速下降，导致老年雄性小鼠的CMA活性低于雌性。

脂肪组织：棕色脂肪组织（BAT）中的CMA活性在年轻雄性个体中较高，但在衰老过程中急剧下降，而雌性个体的CMA活性维持较稳定水平。

基因表达分析表明，雌性个体在衰老过程中可维持一定程度的CMA相关基因（如Lamp2）转录水平，而雄性个体的CMA基因表达呈显著下调。这一性别差异可能部分解释了不同性别个体在衰老相关疾病中的易感性差异。此外，雌性个体在衰老过程中依赖雌激素（estrogen）维持CMA功能，而绝经后雌性CMA功能的下降可能导致代谢紊乱的加剧。

细胞类型特异性的CMA动态变化

CMA的衰退并非在所有细胞类型中均匀发生，而是表现出细胞类型依赖性。例如，在大脑中，神经元CMA活性下降最为明显，而星形胶质细胞（astrocytes）的CMA变化因区域及性别不同而异。

海马和皮层神经元：海马CA1区和齿状回神经元的CMA活性下降显著，而皮层神经元变化相对较缓。

小脑浦肯野细胞（Purkinje cells）：CMA活性下降近50%，且无明显性别差异。

视网膜感光细胞（Photoreceptors）：棒状感光细胞（rods）在年轻雄性个体中CMA活性较高，但其衰退速度远快于雌性，而锥状感光细胞（cones）未表现出显著变化。

在代谢相关组织中，CMA的变化亦表现出细胞类型特异性：

肝细胞（Hepatocytes）：CMA活性随年龄下降，尤以雄性个体更为显著。

脂肪细胞：棕色脂肪细胞的CMA功能衰退，而白色脂肪细胞的CMA在雌性个体中随衰老增加。

胰腺β细胞：CMA活性下降可能与β细胞功能受损及2型糖尿病风险增加相关。

这些发现强调了CMA在不同细胞类型中的差异性，进一步揭示了其在衰老过程中对不同组织功能的影响。

考虑到CMA在维持细胞稳态及延缓衰老中的核心作用，靶向CMA的干预策略可能为衰老相关疾病的治疗提供新的思路。

CMA增强剂的研发：研究表明，通过基因调控或药理学手段提升CMA功能，可有效延缓AD、PD及动脉粥样硬化等衰老相关疾病的进展。

性别特异性干预：由于CMA在雄性和雌性个体中的差异性，未来抗衰老策略可能需考虑性别因素，以优化个性化治疗方案。

细胞类型特异性靶向：精准靶向CMA在神经元、肝细胞等关键细胞类型中的调控，可能提供更具临床价值的治疗手段。

该研究系统揭示了CMA在衰老中的复杂调控模式，为进一步解析衰老分子机制及开发精准医学干预策略提供了关键科学依据。

参考文献

Khawaja RR, Martín-Segura A, Santiago-Fernández O, Sereda R, Lindenau K, McCabe M, Macho-González A, Jafari M, Scrivo A, Gomez-Sintes R, Chavda B, Saez-Ibanez AR, Tasset I, Arias E, Xie X, Kim M, Kaushik S, Cuervo AM. Sex-specific and cell-type-specific changes in chaperone-mediated autophagy across tissues during aging. Nat Aging. 2025 Feb 5. doi: 10.1038/s43587-024-00799-6. Epub ahead of print. PMID: 39910244.