Cell Death Dis:低氧通过HIF/HEY1/PINK1通路调节肝癌细胞的线粒体活性

2020-01-12 QQY MedSci原创

缺氧在癌症中很常见。缺氧,由于缺乏氧气(O2)作为电子受体,导致通过线粒体电子传输链的电子转移效率低下,导致活性氧(ROS)积累,从而可能造成不可逆的细胞损伤。通过可引发各种分子事件的缺氧诱导因子1(HIF-1),细胞能够克服低氧。有关由HIF-1调控的新分子机制的知识对于针对缺氧肿瘤的新治疗干预非常重要。研究人员通过肝细胞癌(HCC)模型,发现HIF-1和Notch信号通路通过交叉作用来控制癌细

缺氧在癌症中很常见。缺氧,由于缺乏氧气(O2)作为电子受体,导致通过线粒体电子传输链的电子转移效率低下,导致活性氧(ROS)积累,从而可能造成不可逆的细胞损伤。通过可引发各种分子事件的缺氧诱导因子1(HIF-1),细胞能够克服低氧。有关由HIF-1调控的新分子机制的知识对于针对缺氧肿瘤的新治疗干预非常重要。

研究人员通过肝细胞癌(HCC)模型,发现HIF-1和Notch信号通路通过交叉作用来控制癌细胞的线粒体生物发生,以维持氧化还原(REDOX)平衡。通过转录组测序研究人员发现,在HCC细胞系中,NOTCH通路中的转录抑制因子HEY1始终受缺氧诱导。

此外,研究人员通过染色质免疫沉淀(ChIP)和荧光素酶报告基因分析发现了HEY1的一个强缺氧反应元件(HRE)。进一步研究明确,PINK1(线粒体生物发生必不可少的基因)是HEY1的新型转录靶点。敲低HEY1的HCC细胞会重新表达PINK1。

在人类HCC样本中,HEY1和PINK1表达呈负相关。在人类HCC中,检测到HEY1过表达和PINK1低表达,均与临床预后不良相关。在功能上,研究人员发现HEY1的过表达或敲低PINK1可持续减少线粒体嵴和线粒体质量,降低氧化应激水平,同时加速HCC的生长。

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