“肺”跃2年，“艾”满中华|卡瑞利珠单抗联合化疗在脑转移和KRAS突变NSCLC患者中同样可带来长生存获益
2023年1月13日，首个免疫治疗领域完全针对中国NSCLC患者的III期临床研究CameL研究在Journal of Thoracic Oncology杂志上公布了最新4年的观察随访数据。结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期驱动基因阴性非鳞NSCLC中位总生存期（mOS）达27.1个月，4年OS率为37.2%，助力患者长生存。4年PFS率为15.6%，显著控制了患者的疾病进展，体现了卡瑞利珠单抗强效的抑瘤作用。
在此背景下，梅斯医学特设立“肺”跃2年，“艾”满中华专题板块，为读者分享卡瑞利珠单抗肺癌领域精彩病例，以助推非小细胞肺癌免疫治疗发展。本期特邀北京大学肿瘤医院胡维亨教授及其团队进行病例分享与点评。
本期分享1例IVa期伴淋巴结和脑转移的晚期肺腺癌患者，基因检测结果显示携带KRAS G12C突变。经综合考虑于2021年1月开始使用卡瑞利珠单抗联合卡铂和培美曲塞一线治疗6周期，使用2周期疗效评价即达到PR，影像学提示肿瘤退缩明显；后继续使用卡瑞利珠单抗联合培美曲塞维持治疗，最后一次用药为2023年3月（截止病例整理），期间疗效评价持续稳定，总生存超越27.5个月，充分证明卡瑞利珠单抗可给患者带来长生存获益，并且针对脑转移和KRAS G12C突变患者也可获得长生存获益，且患者在使用卡瑞利珠单抗治疗期间，整体安全性良好，可控可耐受。
病例点评专家
胡维亨 教授
医学博士 副主任医师
北京大学肿瘤医院 胸内二科
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会青年委员
中国女医师协会药学专委会委员
北京市肿瘤防治研究会肺癌分委会委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分会委员
OS获益才是硬道理：卡瑞利珠单抗联合化疗为更多患者带来长生存希望，达到“临床治愈”
随着免疫治疗的不断深入，免疫联合化疗一线治疗已成为驱动基因阴性NSCLC患者的标准治疗。卡瑞利珠单抗是第一个获批肺癌适应症的国产PD-1抑制剂，也是唯一公布4年长生存数据的国产PD-1抑制剂。2023年1月，CameL研究更新了4年长生存数据，该数据也重磅发表于JTO，更新结果提示，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗非鳞NSCLC患者中位无进展生存期（mPFS）为11.0个月，中位总生存期（mOS）达27.1个月（vs 化疗15.5个月），显著优于化疗组；3年生存率为39.2%，4年生存率高达37.2%，将超过1/3患者带向“临床治愈”；4年生存率相较3年，仅下降了2%，提示这些患者生存很可能突破5年，相信随着随访时间不断延长，卡瑞利珠单抗将进一步提高患者5年生存率，让更多患者实现长期无病生存。
CameL-sq研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC患者中位无进展生存期(mPFS)为8.5个月，中位总生存期（mOS）达27.4个月，显著优于化疗组，3年OS率为42.8%。
CameL和CameL-sq研究相互验证，卡瑞利珠单抗将晚期NSCLC患者中位总生存均带到超越2年，为更多非鳞和鳞状NSCLC患者带来治愈希望。目前针对驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗，国产PD-1抑制剂，有四个药物获批适应症，均显著延长了患者的PFS，但并不是均有OS获益。卡瑞利珠单抗是唯一取得PFS和OS双阳性结果的国产PD-1抑制剂。
脑转移合并KRAS突变患者：卡瑞利珠单抗联合化疗同样带来长生存获益，本例患者总生存超越27.5个月
卡瑞利珠单抗联合化疗治疗合并脑转移患者同样可带来生存获益。CAP-BRAIN研究是一项单臂、II期临床研究，纳入既往未接受系统治疗，脑部靶病灶未接受放疗的驱动基因阴性非鳞NSCLC脑转移患者，旨在评估卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂的有效性和安全性。研究结果提示，全身中位无进展生存期（mPFS）为7.4个月，颅内中位PFS为7.6个月，中位总生存期（mOS）为21个月。
本例报道的患者发生脑转移同时携带KRAS突变，卡瑞利珠单抗治疗，患者总生存超越27.5个月，并且截止病例整理（2023年3月），获益仍然在持续，患者总生存很可能已超越30个月。治疗过程中安全性可控，无严重不良反应发生，显示卡瑞利珠单抗在脑转移患者中也表现出优秀的生存获益。
相信随着卡瑞利珠单抗驱动基因阴性NSCLC患者4年长生存数据的更新，以及非鳞癌和鳞癌均纳入医保可及性高等优势，必将惠及众多中国患者，将给更多患者带来长生存获益，带向“临床治愈”。
病例分享专家
张自然 教授
医学博士 主治医师
北京大学肿瘤医院 胸内二科
2016年至今于北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科从事肺癌等常见胸部肿瘤疾病临床诊疗工作，并以SUB-I身份参与多项临床研究。
病例资料
基本情况
患者许某某，69岁，男性，主诉“头痛伴右上肢肌力减退1个月”于2020-12就诊。
既往史：
肺气肿病史；否认高血压病、冠心病、糖尿病史。ECOG 1级；血常规（－）；肝肾功能（－）；ECG （－）；甲状腺功能（－）。
吸烟史：
吸烟40年，20支/日。
辅助检查
基线检查：
头颅增强MRI（北京海淀医院 2020-12-15）：左顶叶占位伴周围水肿，直径约1.5cm。2020-12-16 于北京海淀医院行左顶叶占位切除术。
病理会诊诊断：
病理诊断：转移性肺腺癌；
原免疫组化结果显示：AE1/AE3(+)，TTF-1(+)，P40(灶状弱+)，Syn(-)，GFAP(-)，OLig-2(-)，NSE(-)，NeuN(-)，CD34(-)，VEGF(+)，ATRX(弱+)，IDH1(-)，P53(强+80%)，Ki-67(+60%)。
基因检测结果（组织 NGS）：
KRAS基因第2外显子G12C突变。
影像学检查：
1. 胸部增强CT（北京大学肿瘤医院 2021-1-4）
右肺上叶恶性占位，约35x24mm，轻度强化，边界模糊，见分叶，周围见毛刺，邻近胸膜受累；双肺气肿；余肺内未见结节或实变影；纵隔4R组、右肺门多发淋巴结转移，较大约29x20mm；左肺门、双锁骨上区及双腋下未见肿大淋巴结；双侧胸膜增厚，未见胸水征象；胸廓诸骨未见骨质破坏征象。
2. 头颅增强MRI（北京大学肿瘤医院 2021-1-21）
左侧顶部术后改变，左侧顶骨骨质不连续，未见明确肿瘤活性灶，术区周围脑实质呈水肿信号。
3. 腹部B超（北京大学肿瘤医院 2021-1-21）
多发肝囊肿；未见转移征象。
4. 淋巴结B超（北京大学肿瘤医院 2021-1-21）
未见明确转移征象。
5. 骨扫描（北京大学肿瘤医院 2021-1-25 ）
左顶骨骨盐代谢旺盛灶，结合病史，倾向术后改变。
诊断
右肺上叶腺癌（cT2aN2M1b，Ⅳa期），右肺门及纵隔淋巴结转移。基因检测：KRAS G12C突变；左顶叶脑转移切除术后。
一线治疗
具体方案：
卡瑞利珠单抗（200mg d1, Q21d）+培美曲塞（500mg/m2 800mg d1）+顺铂 （75mg/m2 60mg d1, 60mg d2），Q3W，共治疗6个周期。
治疗经过：
2021-1-23、2021-2-10：卡瑞利珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗第1-2周期；
2021-3-15、2021-4-6：卡瑞利珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗第3-4周期，并联合脑放疗：GTV 左顶叶转移灶瘤床，CTV 左顶叶转移灶瘤床周围，三维外扩3mm，95%PGTV 50Gy/10次，95%PTV 30Gy/10次；
2021-5-3、2021-5-28：卡瑞利珠单抗+培美曲塞+顺铂治疗第5-6周期。
一线治疗疗效评估
治疗期间复查胸部CT：
治疗2周期，4周期和6周期后疗效评估均为PR，肺内病灶持续缩小，2周期时右肺门及纵膈淋巴结缩小，6周期治疗后右肺门及纵膈淋巴结继续缩小。
治疗期间复查头颅增强MRI：
左顶部术区未见复发。
维持治疗
具体方案：
卡瑞利珠单抗（200mg d1） +培美曲塞 （500mg/m2 800mg d1），Q3W。
治疗经过：
2021-6-21：开始卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗2个周期；
2021-8：维持治疗4个周期；
2021-9：头皮转移结节局部放疗：SRT，95%PTV，右后头皮转移灶，30Gy/2次。
继续卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗；
末次用药时间：2023-3-27（截止病例整理）。
维持治疗疗效评估
2021-07-24复查胸部CT：
维持治疗2个周期，疗效评估为PR，肺内病灶、肺门及纵隔转移淋巴结稳定。
2021-8-8复查头颅MRI：
维持治疗4周期后，右侧颅顶部头皮新增转移结节，余颅内病灶稳定。
末次复查疗效评估
2023-1复查头颅MRI：
提示颅内病灶稳定。
2023-3复查胸部CT：
提示肺内病灶稳定。
不良反应
不良反应：
患者维持治疗8个周期后，出现四肢及躯干散在皮疹伴瘙痒，考虑免疫治疗相关，CS 2级。
处理措施：
暂停卡瑞利珠单抗维持治疗，外用糖皮质激素治疗，皮疹缓解，遗留色素沉着。
第10周期恢复卡瑞利珠单抗维持治疗，未再出现明显皮疹，因骨髓抑制，维持治疗开始培美曲塞减量至600mg。卡瑞利珠单抗+培美曲塞维持治疗至今，耐受良好，定期复查病灶稳定。
其他化疗和免疫相关AE：
消化道反应1级；乏力；反应性皮肤毛细血管增生症 1级。
治疗小结
动态监测肿瘤标志物：
CEA （参考值 0-5ng/mL ）
治疗过程：
参考文献：
1. Zhou C, et al. JTO. 2023.
2. Hou X, Zhou CZ, Wu GW, et al. Journal of Thoracic Oncology. 2023.01.083.
3. Zhou C et al., 2022 ELCC 3MO.