Science Advances:致命性仅次COVID-19!“饿死”肺炎链球菌或能保命

2021-08-16 生物探索 生物探索

“饿死”病原体对抗肺炎的新方法!

随着新型冠状病毒在全世界蔓延,“肺炎”这个呼吸系统常见的感染性疾病再次引起了人们的关注,然而,事实上在COVID-19大流行之前,肺炎链球菌感染才是全球肺炎死亡的主要原因。

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)于1881年首次由Louis Pasteur及G. M. Sternberg分别在法国及美国从患者痰液中分离出,与COVID-19 一样,肺炎链球菌病毒也会在我们咳嗽或打喷嚏时以飞沫传播,主要感染儿童和老年人。它会导致致命的菌性肺炎、脑膜炎、败血症、中耳炎、鼻窦炎。据统计,全球每年有近50万儿童因感染肺炎链球菌死亡。然而,尽管抗菌剂、疫苗和抗生素能预防肺炎链球菌感染,但近二三十年来,由于抗生素的广泛应用,肺炎链球菌的耐药性问题日益严重,为临床治疗带来挑战。因此,亟需新的方法来治疗和预防由肺炎链球菌引起的肺部感染。

近日,墨尔本大学领衔的科研团队在《Science Advances》发表了一篇题为The structural basis of bacterial manganese import的文章,研究发现了一种通过“饿死”病原体对抗肺炎的新方法!

众所周知,微量元素矿物质对维持机体健康至关重要,其中在人体中的含量仅为12-20毫克的“锰(Mn)”元素与人体更是息息相关,它在体内主要通过参与酶的结构或激活酶来发挥生理作用。

令人震惊的是,2010年Doherty研究所的科学家发现矿物质“锰”不仅是保证机体正常运转的护身符,还对人体内细菌“肺炎链球菌”的生存、新陈代谢和传染性至关重要。一年后,来自澳州阿德莱德大学的科研工作者在国际杂志《Nature Chemical Biology》上刊登的一项研究再次证明了这个新发现的真实性,他们首次发现“锌”导致肺炎链球菌死亡的分子机制,即“锌”可通过抑制肺炎链球菌对“锰”离子的摄取从而将其杀灭。

在确定“锰”是病原体生存的必备矿物质后,科学家开始寻找“锰”进入肺炎链球菌的载体和入口,经试验分析,他们发现了“锰”的交通工具“转运蛋白”,他能屏蔽脂质双层中的电荷以实现跨膜易位,一旦该蛋白被破坏,营养物质无法运输道病源体体内,肺炎链球菌就会被“饿死”。

因此为了确定这种转运蛋白的结构和工作原理,开发出针对肺炎链球菌的新药物和疗法,研究人员基于X 射线晶体学(X-RayCrystallography)确定了转运蛋白的三维立体结构是如何运作的。

转运蛋白的结构和活性

但需注意的是,使用该技术的前提是需在体外培养出蛋白质晶体,然而由于细胞膜是细胞内部与外部世界交流的屏障,它由脂肪或脂质分子组成,而转运蛋白被紧密的嵌入到细菌细胞膜中,因此从肺炎链球菌中提取出转运蛋白十分艰难。

为了解决这个难题,研究人员使用一种“洗涤剂”将转运蛋白从膜上洗脱了下来,在对其结构进行分析后发现,该转运蛋白类属古老而庞大的 “ABC超家族”,该家族是一组跨膜蛋白,具有ATP结合区域的单向底物转运泵,以主动转运方式完成多种分子的跨膜转运。但从肺炎链球菌身上洗脱下来的转运蛋白却比其他家族成员体型更小、更紧凑,并且具有一条独特的“锰”通路,承担着运输与信号传导的作用,一旦转运蛋白与“锰”碰头,“锰”就会顺着该通路进入病原体内部。

锰的易位途径

因此,找到阻断病原体营养运输途径、并防止转运蛋白将“锰”带入病原体是开发治疗和预防肺癌新疗法的手段之一。该研究的作者Hugo MacDermott-Opeskin教授表示:“目前治疗肺炎的药物主要通过破坏细菌细胞壁的完整结构,从而杀灭肺炎链球菌,而这项研究开启了肺炎治疗的崭新征程,未来的工作,我们将通过创建特定的抗体药物或其他结合分子阻断转运蛋白发挥效应来治疗肺炎”。

总而言之,“饿死”肺炎链球菌将是治疗肺炎的一种全新方式,是解决抗生素耐药性问题的一个全新的突破口!与此同时,这项研究也引起我们深思,这种“饿死”肺炎链球菌的方式能否应用于COVID-19呢?

原始出处:

Stephanie L. Neville, et al. The structural basis of bacterial manganese import. Science Advances 06 Aug 2021: Vol. 7, no. 32, eabg3980. DOI: 10.1126/sciadv.abg3980.

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