当AIH不按常理出牌：1例儿童肝硬化起病的AIH伴胆管损伤的警示

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“自身免疫性肝病”专栏第69期，特别分享“儿童1型AIH重叠小叶间胆管损伤1例临床病理分析”一文，主要探讨了儿童自身免疫性肝炎（AIH）伴小叶间胆管损伤的临床、病理特征及诊治策略。

摘  要

目的：探讨儿童自身免疫性肝炎（AIH）伴小叶间胆管损伤的临床、病理特征及诊治策略。

方法：回顾性分析1例8岁起病的女性患儿，总结其临床表现、实验室检查、影像学、肝脏病理及治疗随访资料。

结果：患儿以急性肝炎起病，血清抗核抗体（ANA）低滴度阳性（1:100），抗线粒体抗体（AMA）阴性，免疫球蛋白G显著升高。肝脏病理显示活动性肝硬化、重度界面性肝炎及浆细胞浸润，免疫组化CK19染色明确显示小叶间胆管损伤及小胆管增生。经泼尼松联合硫唑嘌呤及熊去氧胆酸治疗后，肝功能一度改善，但门静脉高压进行性加重，肝硬度值升高。治疗后肝穿刺活检显示肝细胞损伤明显减轻，但小叶间胆管损伤及小胆管增生持续存在。

结论：儿童自身免疫性肝炎可伴发显著的小叶间胆管损伤，此类患者的肝细胞损伤对免疫抑制治疗反应良好，但胆管病变及肝纤维化仍可进展，需长期多维度监测并警惕门静脉高压并发症。

关键词：自身免疫性肝炎；儿童；小叶间胆管损伤；临床病理；肝硬化

资助项目：天津市医学重点学科建设资助（编号TJYXZDXK-3-019B）

自身免疫性肝炎（AIH）是一种由免疫介导的肝细胞损伤性慢性肝病，儿童患者起病较成人更为急骤，进展更快^[1]。典型AIH的血清学特征为高滴度抗核抗体（ANA）和/或抗平滑肌抗体（SMA）阳性，伴免疫球蛋白G（IgG）显著升高；肝脏病理以界面性肝炎、浆细胞浸润为特征^[2]。

然而，部分AIH患者可同时存在明显的胆管损伤性病变，表现为肝活检中小叶间胆管的炎症、损伤及反应性增生^[3]，此时需注意鉴别AIH伴胆管损伤、AIH-PBC重叠综合征、AIH-小胆管型PSC重叠综合征。本文报道1例儿童AIH伴小叶间胆管损伤的临床特点、血清学、病理表现及治疗转归，旨在提高对该类疾病的认识。

临床资料

1. 既往就诊过程

患儿，女，13岁，因肝功能控制不佳、脾脏进行性增大就诊入院。患儿曾于2020年7月因“下腹部疼痛”于当地医院就诊，腹部超声提示“肝实质回声粗糙、脾大”，转至我院。

入院后查肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT）282 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）383 U/L，碱性磷酸酶（ALP）373 U/L，γ-谷氨酰氨基转移酶（GGT）36 U/L，总胆红素（TBil）43.1 μmol/L，直接胆红素（DBil）30.9 μmol/L；免疫球蛋白G（IgG）52.2 g/L，显著升高。

自身抗体：抗核抗体（ANA）胞浆纤维型1:100，抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）等均为阴性。

病毒性肝炎标志物全阴性。

血清铜蓝蛋白、血铜、24小时尿铜正常，排除肝豆状核变性。

腹部超声示肝硬化、脾大（厚47 mm，长径150 mm）、微量腹水。

胃镜示食管胃底中度静脉曲张，慢性胃炎伴糜烂。

肝穿刺病理显示，肝组织内大量淋巴细胞、浆细胞浸润，肝细胞明显受损、肿胀变性，可见肝细胞花结(图1a)；CK19免疫组合染色示：汇管区明显扩大，大量炎性细胞浸润，小叶间胆管损伤，有小胆管增生（图1b-d)。网织染色示小叶结构紊乱，假下叶形成，胶原纤维尚稀疏（图1e）。

病理诊断意见为：活动性肝硬化，考虑为AIH+PBC重叠综合征（AIH为主型）。

于2020年8月11日起予醋酸泼尼松50mg/d联合熊去氧胆酸250mg 3次/日治疗，2周后肝功能恢复正常，病情好转出院。出院后泼尼松逐步减量，至2021年6月减至5 mg/d，并加用硫唑嘌呤1/3片（16.7 mg），1次/日。

期间ALT、AST基本正常，IgG降至11~16 g/L。但ALP持续在150~250 U/L，脾脏进行性增大，肝硬度值由24.4 kPa升至26.3 kPa。

2024年2月出现肝功能轻度反弹（ALT 73.2 U/L，AST 67.4 U/L，IgG 16.44 g/L），将泼尼松增至10 mg/d，硫唑嘌呤增至50 mg/d，肝功能再次好转。

2025年3月门诊复查ALT 56.6 U/L，AST 74.3 U/L，ALP 329.2 U/L，加用双环醇保肝治疗2月仍异常。患儿2021.7.12-2026.4.10肝功能和免疫球蛋白检查结果见表1。

2. 本次就诊情况

2026年2月25日，患儿为系统评估病情，再次入住我院。

查体：慢性病容，神志清楚，查体合作。T: 36.5℃， P: 71次/分， R: 18次/分， BP: 120/52 mmHg， Ht: 156 cm， Wt: 45 kg。

全身皮肤黏膜无黄染，无皮疹、出血点，可见肝掌，未见蜘蛛痣。浅表淋巴结未触及肿大。头颈部无畸形，巩膜无黄染，颈软无抵抗，颈静脉无怒张。胸廓对称，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心界不大，心率71次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部平坦，无腹壁静脉曲张，无胃肠型及蠕动波。腹部柔软，全腹无压痛、反跳痛及肌紧张，Murphy征阴性。肝未触及，脾肋下9 cm可触及，脾缘达腹中线，质韧，表面光滑，无触痛。移动性浊音阴性。双下肢无水肿。扑翼样震颤阴性。神经系统查体未见异常。

辅助检查：

（1）血常规：白细胞计数 2.07×10⁹/L，血红蛋白 119.0 g/L，血小板计数 104×10⁹/L。

（2）肝功能：ALT 31.7 U/L，AST 43.0 U/L，ALP 172.5 U/L，γ-GT 22.5 U/L，白蛋白 44.2 g/L，总胆红素 15.5 μmol/L，直接胆红素 6.6 μmol/L，肝纤维化指数 4.0。

（3）肾功能、电解质：未见明显异常。

（4）凝血功能：凝血酶原时间、国际标准化比值、活化部分凝血活酶时间均在正常范围。

（5）免疫球蛋白：IgG 22.15 g/L，IgA 1.12 g/L，IgM 1.96 g/L，补体C3 0.740 g/L，补体C4 0.128 g/L。

（6）自身抗体谱：ANA 核颗粒型 1:100、胞浆颗粒型 1:100；抗线粒体抗体（AMA）、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM-1）、抗线粒体M2抗体、抗sp100抗体、抗gp210抗体、抗LC1抗体、抗SLA抗体均为阴性。

（7）病毒学标志物：甲、乙、丙、戊型肝炎病毒，EB病毒，巨细胞病毒标志物均阴性。

（8）肝硬度测定：肝脏硬度值 26.3 kPa，受控衰减参数（CAP）161 dB/m，提示肝硬化（F4期）。

（9）腹部超声：肝脏弥漫性病变（考虑肝硬化），肝右叶体积缩小，左叶增大，包膜不光滑，实质回声不均匀，可见多发小结节样回声；脾脏大小约49 mm×177 mm（巨脾），脾静脉增宽（最宽处内径约11 mm）；门静脉主干内径约11 mm，脐静脉开放；胆囊壁毛糙，未见结石。

（10）磁共振胰胆管成像（MRCP）：肝内外胆管未见扩张，腔内未见充盈缺损；胆总管直径约3.1 mm，左肝管直径约3.0 mm，右肝管直径约2.1 mm；肝总管显示欠清。胆囊及胰管未见异常。

（11）上腹部增强MRI：肝脏形态不规则，边缘呈结节样改变，肝实质内弥漫性短T1短T2信号结节，符合肝硬化表现；肝右叶S5-8交界区见一直径约2.2 cm的动脉期强化小结节，门静脉期及延迟期呈等信号，考虑再生结节；脾脏显著增大（巨脾）；食管下段及胃底见迂曲强化血管影，附脐静脉开通，提示门静脉高压侧支循环形成。

（12）肝脏穿刺病理：糖皮质激素及免疫抑制剂治疗后，小叶内炎症和肝细胞损害明显恢复，汇管区炎症仍明显，小叶间胆管损伤（箭头处）与炎症持续存在(图1f,1g)；CK19免疫组化染色示汇管区扩大炎细胞浸润，缺乏正常形态小叶间胆管，可见较多增生的小胆管形状不规则（图1h,i)；网织染色，小叶结构紊乱，假小叶形成，胶原纤维沉积致密（图1j）。

病理诊断意见为：活动性肝硬化，考虑为AIH+PBC重叠综合征（AIH为主型）治疗后改变，AIH相关肝细胞损伤改善较为明显，目前仍有汇管区炎症、小叶间胆管损伤、小胆管增生及肝纤维化。

讨  论

儿童AIH以1型最为常见，典型血清学特征为高滴度ANA和/或ASMA阳性，伴IgG显著升高^[1,4]。然而，与成人不同，相当比例的儿童AIH患者自身抗体仅呈低滴度阳性甚至阴性，尤以急性起病者多见^[5]。

本例患儿虽具备典型AIH的临床及病理特征，包括急性重症肝炎起病、重度界面性肝炎及浆细胞浸润、IgG显著升高、激素治疗有效，但其ANA仅呈1:100低滴度临界阳性，ASMA、抗LKM-1、抗SLA/LP等经典抗体均持续阴性。Nastasio等[6]曾报道儿童AIH中约20%可表现为抗体阴性或低滴度阳性，显著高于成人。因此，过度依赖血清学标准可能导致儿童AIH的误诊或漏诊，对于临床高度怀疑的患儿，肝穿刺活检是确诊的关键手段。

肝细胞与小胆管损伤并存的模式，主要需在三种疾病间鉴别：AIH伴继发性胆管损伤、AIH-PBC重叠综合征及AIH-小胆管型PSC重叠综合征。为便于临床鉴别，我们总结了三者的核心特征（表2）。三种疾病的胆管损伤各有特点，其中AIH伴继发性胆管损伤中胆管损伤为严重汇管区炎症的继发性损伤，病理以胆管反应及小胆管增生为主。

Verdonk等^[7]研究了35例新诊断、无重叠综合征的成人AIH患者，发现胆管损伤和导管反应的发生率分别高达83%和94%，且胆管损伤在治疗后多可消退，而导管反应倾向于持续存在，明确指出这属于AIH谱系的一部分。Di Giorgio等^[3]对纳入研究的29例儿童AILD患者的肝活检结果进行评估，显示所有患儿均存在不同程度的胆管病变，其并非独立的胆道疾病，而是AIH本身即可伴随的继发性改变。AIH-PBC重叠综合征的典型特征为AMA阳性，肝活检可见旺炽性胆管病变及肉芽肿形成。

Chen等^[8]回顾分析了71例肝活检样本，旺炽性胆管病变和胆管消失具有高度特异性，但也发现超过半数重叠病例无此典型改变；在缺乏经典特征的病例中，淋巴细胞性胆管炎与血清学数据结合可提供重要的诊断支持。AIH-小胆管型PSC重叠综合征中胆管损伤的核心特征是：MRCP正常，肝活检可见“洋葱皮”样同心圆性管周纤维化及胆管减少，可伴IBD。

Naitoh等^[9]制定的2024年日本PSC诊断标准，已将小胆管型PSC列为独立的诊断亚型。

本患儿肝穿刺活检的核心特征表现为肝细胞与胆管的双重损伤模式，2020年7月第一次活检可见典型AIH改变（界面性肝炎、浆细胞浸润、肝细胞花结）及PBC样胆管损伤（CK19染色示小叶间胆管损伤、不规则小胆管增生）；2026年2月第二次活检显示AIH相关肝细胞损伤明显恢复，但胆管损伤及小胆管增生持续存在。

尽管本例患儿AMA阴性、IgM正常，不满足PBC的血清学标准，但考虑到两次活检均存在明确的PBC样胆管损伤，且免疫抑制治疗后仅控制肝细胞损伤，胆管损伤仍持续存在，提示可能存在重叠的PBC成分。

虽然儿童PBC罕见^[10]，AIH-PBC重叠综合征尚未见报道，但基于以上特征，本病例不排除AIH-PBC重叠综合征的可能性。需注意鉴别的是小胆管型PSC，典型的小胆管型PSC的核心特征为MRCP正常，但肝活检可见特征性的“洋葱皮”样管周纤维化及小胆管减少，且有慢性胆汁淤积^[11]。

本例患儿肝活检未发现典型病理改变，虽不能完全排除小胆管型PSC，但可能性小。另外，许多小胆管型PSC患者同时患有IBD^[12]，建议后续完善结肠镜及活检以明确有无IBD，辅助确切诊断。值得注意的是，儿童ALP水平受骨骼生长发育等因素影响，正常值上限高于成人，根据《儿童临床常用生化检验项目参考区间》（WS/T 7802021），12～<14岁女孩为81～454 U/L间，该患儿ALP在135～373 U/L波动，未显示出异常于正常范围，与肝活检所见的胆管损伤呈分离状态，但其个体ALP最高值约为最低值近3倍，推测可能存在肝胆源性ALP变化被掩盖。

目前儿童AIH的一线治疗方案仍为泼尼松联合硫唑嘌呤，多数患者应答良好。本例患儿接受规范免疫抑制治疗后，肝细胞损伤指标迅速降至正常并长期维持稳定，IgG显著下降，第二次肝穿刺也证实界面性肝炎及浆细胞浸润较首次明显减轻，这表明以糖皮质激素为基础的免疫抑制方案对控制AIH的肝细胞炎症成分效果确切。

然而，患儿自首次住院起即接受熊去氧胆酸治疗后，虽ALP轻微下降，但胆管损伤及小胆管增生未见明显消退，肝纤维化持续进展，表现为肝硬度值增加，影像学显示门脉高压征象，提示患儿可能对熊去氧胆酸仅呈部分应答，无论免疫抑制剂还是长期联合熊去氧胆酸，对已形成的胆管损伤及纤维化逆转作用有限。因此，对于AIH伴胆管损伤的患儿，应建立控制肝细胞炎症兼顾胆管病变的综合治疗策略，对于经上述治疗后病情仍进展者，应考虑二线免疫抑制剂进行治疗。

本研究为病例报告，存在以下局限性：第一，未行结肠镜及活检筛查IBD，而IBD与小胆管型PSC密切相关，故不能完全排除小胆管型PSC的诊断。第二，患儿未使用二线免疫抑制剂，尚不清楚更换免疫抑制方案是否能更好地控制胆管损伤。

综上所述，儿童自身免疫性肝炎可伴发显著的小叶间胆管损伤，其血清学可不典型，诊断需依赖肝活检。免疫抑制治疗能有效控制肝细胞炎症，但对胆管损伤及肝纤维化作用有限。因此，对此类患儿应进行长期、多维度监测，及时处理门脉高压并发症，必要时联合熊去氧胆酸治疗并评估肝移植。

表1 患儿2021.7.12-2026.4.10肝功能和免疫球蛋白检查结果

图1 患儿两次肝组织病理检查结果

（a-e 2020年7月；f-j 2026年2月）

表2 AIH伴小胆管损伤、AIH-PBC重叠综合征、AIH-小胆管型PSC重叠综合征典型病例的特征比较

【参考文献】

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