Nat Commum：无惧突变，华人团队揭示外泌体可作为诱饵阻断多种新冠突变株

新冠疫情暴发之后，在全世界的共同努力下，多款新冠疫苗和治疗药物以史无前例的速度被开发出来，并展示了良好的预防和治疗效果。然而，随着疫情的扩散和持续，新冠突变株不断出现，严重威胁了现有的疫苗和药物的效果。

2022年1月20日，美国西北大学范伯格医学院刘慧平、方德宇等人在 Nature Commnications 期刊发表了题为：Circulating ACE2-expressing extracellular vesicles block broad strains of SARS-CoV-2 的研究论文。

研究团队从新冠患者血液中发现了一类细胞释放的携带ACE2蛋白的细胞外囊泡（evACE2），他们携带有ACE2蛋白，而ACE2正是新冠病毒感染人体细胞的受体。这是人体的天然抗病毒反应，病症越严重的患者血液中的evACE2水平越高。

这些表达ACE2的细胞外囊泡（evACE2）能够在体外阻断不同冠状病毒变体对细胞的感染。而通过鼻喷递送给小鼠后，能够保护小鼠免受新冠病毒的伤害。

据悉，刘慧平、方德宇已经创立了一家初创公司Exomira，目前正在寻找行业伙伴来进一步开发这种疗法。

细胞外囊泡（Extracellular Vesicles，EVs） ，由细胞释放的各种具有膜结构的囊泡结构统称，根据囊泡直径大小可以大体分为：凋亡小体、微泡、外泌体等几种类型。

细胞外囊泡最初被认为是细胞碎片，并且因此被忽视，但现在越来越多的研究表明，细胞外囊泡通过转移不同的货物（包括蛋白质、DNA、miRNA、lncRNA、circRNA，以及mRNA）参与生理活动和病理变化中的细胞间通讯，对肿瘤转移、侵袭等有重要作用，还可以作为疾病诊断和预后循环生物标志物的重要载体。

我们知道，新冠病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面的的ACE2受体结合，从而进入人体细胞并感染。

而研究团队发现，新冠患者的血液中存在表达ACE2的细胞外囊泡（evACE2），而健康人群则没有，而且病症越严重的新冠患者的血液中的evACE2水平就越高，这表明evACE2是人体对抗新冠感染的自然反应。

在体外细胞实验中，evACE2能够阻断新冠S蛋白与人体细胞的结合，其效率是重组人 ACE2蛋白的120至135倍。进一步的新冠假病毒实验显示，evACE2能够中和病毒，保护人体细胞免受感染。而且，已经感染新冠病毒后再添加evACE2，还能够降低病毒载量，减少细胞的进一步损失。

新冠病毒被evACE2捕获后，要么无害地被束缚在周围，要么被巨噬细胞等免疫细胞清除，从而无法感染人体细胞。

更重要的是，研究团队发现，evACE2不仅能够有效阻断新冠病毒原始毒株，对Alpha、Beta和Delta等突变株同样有效。

研究团队进一步在表达人类ACE2的小鼠模型上进行了测试，在高剂量新冠病毒感染的小鼠模型中，鼻喷evACE2治疗保护了80%的小鼠，其肺部的病毒载量也显着降低，而对照组几乎所有小鼠均表现出重症，体重减轻超过20%。

现有的新冠病毒疫苗和治疗性抗体药物，正在受到突变株的挑战，以色列的一项最新真实世界研究显示，第四针加强注射仍然不能有效防止快速传播的Omicron的突破性感染。而美国也于2021年12月暂停了礼来（Eli Lilly）和再生元（Regeneron）的新冠单抗药物，原因是其对Omicron的疗效降低。

几乎所有的新冠疫苗和治疗性抗体都是针对病毒的S蛋白，尽管新冠病毒不断突变，但它们仍然是通过ACE2受体来进入和感染人类细胞。evACE2通过与人体细胞表面的ACE2竞争，作为诱饵吸引新冠病毒，因此不管新冠病毒如何突变，都能有效阻断其感染。

刘慧平（左），方德宇（右）

研究团队表示，当前新冠大流行的形势依然严峻，而evACE2可作为对抗新冠的各种突变株以及未来新出现的突变株，甚至是其他类型的通过ACE2感染的冠状病毒的有潜力的新疗法。

原始出处：

El-Shennawy， L.， Hoffmann， A.D.， Dashzeveg， N.K. et al. Circulating ACE2-expressing extracellular vesicles block broad strains of SARS-CoV-2. Nat Commun 13， 405 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-021-27893-2.