Nat Commun:基因治疗:法布里病的潜在治疗策略

2021-03-01 xiaozeng MedSci原创

法布里(Fabry)病是一种由X染色体连锁的GLA基因突变诱导的多系统溶酶体贮积病。其会导致对肾脏、心脏和大脑等终末器官造成损害,导致患者预期寿命的降低。

法布里(Fabry)病是一种由X染色体连锁的GLA基因突变诱导的多系统溶酶体贮积病。其会导致对肾脏、心脏和大脑等终末器官造成损害,导致患者预期寿命的降低。

目前批准的针对法布里病的治疗方法包括酶治疗法(ET)和口服药理伴侣(migalastat)等。每两周一次的ET可以降低尿液、血浆和组织中Gb3的水平,但该方法不是治愈性的,且疾病的进展也会导致临床症状的发生和寿命的缩短。

理论而言,基因疗法或是法布里病患者更为有效的单一治疗疗法。连续产生α-半乳糖苷酶A(α-galA)的转导细胞群在临床上可能更有效。且既往研究显示,组织内α-galA活性>10,000倍内源性水平的转基因小鼠模型是健康的,并没有出现细胞结构的改变。因此,高水平的α-galA可能无害。

研究流程图

在这项单臂试验性先导研究(NCT02800070)中,研究人员对5名患有1型(经典)法布里病的成年男性患者采用了自体慢病毒介导的CD34+造血干/祖细胞的基因疗法,这些细胞经改造后可表达α-galA。安全性和毒性是该试验的主要终点。非清髓性治疗方案包括静脉注射美法仑(melphalan)。

α-galA酶活性和载体拷贝数(VCN)的关系

结果显示,并无由实验药物引起的严重的不良事件(AE)。所有患者在一周内产生的α-galA均接近正常水平。在外周血和骨髓细胞中检测到了慢病毒载体,血浆和白细胞中也显示除了在参考范围内或高于参考范围的α-galA活性,且血浆和尿液中的Gb3和lyso-Gb3的水平降低。尽管该研究和评估仍在进行中,但第一名患者在注射后已将近三年,且另外三名患者选择了终止治疗。

血浆和尿液中Gb3和lyso-Gb3的水平

总而言之,该研究揭示了基因治疗可能是法布里病患者的一个有效的治疗选择,但需要更多的研究来验证。


原始出处:

Khan, A., Barber, D.L., Huang, J. et al. Lentivirus-mediated gene therapy for Fabry disease. Nat Commun 12, 1178 (25 February 2021).

 

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