【论肿道麻】癌症转移中的代谢信号传导研究进展

癌症是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，尽管在癌症治疗方面取得了一定进展，但癌症转移仍然是导致患者死亡的主要原因。癌症转移是一个复杂的多步骤过程，涉及癌细胞从原发肿瘤脱离、侵袭周围组织、进入血液循环或淋巴循环、在远处器官定植并生长形成转移瘤等多个环节。近年来，越来越多的研究表明，代谢信号传导在癌症转移中起着不可或缺的作用。代谢不仅为癌细胞的转移提供能量和生物合成原料，还通过多种信号通路调控癌细胞的生物学行为，影响癌症转移的发生和发展。因此，深入研究癌症转移中的代谢信号传导机制，对于开发针对癌症转移的有效治疗策略具有重要意义。

代谢物激活蛋白激酶和受体促进癌症转移

蛋白激酶和受体使细胞能够响应内部状态、相邻细胞和环境。蛋白激酶和受体下游信号级联的经典触发因素是细胞因子、生长因子和激素，但越来越多的证据表明，代谢物在转移形成过程中触发和调节受体及蛋白激酶介导的信号级联中也具有重要作用。 

1.1 mTORC1和AMPK信号通路

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）信号通路在癌症增殖和转移中具有重要作用，其可由代谢物和生长因子诱导激活。氨基酸作为激活mTORC1信号的主要代谢物，通过氨基酸转运体进入细胞，进而激活mTORC1。研究发现，L型氨基酸转运体（LATs）如LAT1（SLC7A5）和LAT3（SLC7A6）对mTORC1激活至关重要，在前列腺癌和结直肠癌小鼠模型中，敲除LAT1或LAT3可抑制原发性肿瘤生长和自发转移形成 。此外，通用氨基酸转运体SLC6A14的缺失也能减少胰腺导管腺癌小鼠模型的肿瘤生长和转移，改善总体生存率。

然而，原发性肿瘤和转移瘤中mTORC1的激活存在差异。在乳腺癌患者中，原发性肿瘤和匹配转移瘤的mTORC1活性存在不一致 。在甲状腺髓样癌和肾细胞癌患者样本中，转移瘤中的mTORC1活性高于原发性肿瘤 。在小鼠模型中，肺转移瘤中mTORC1可由从头丝氨酸生物合成增加产生的α-酮戊二酸激活，而原发性乳腺癌中mTOR的激活并不依赖于此 。

AMP激活的蛋白激酶（AMPK）负向调节mTORC1活性，是能量稳态的关键调节因子。敲除AMPK催化亚基α1和α2可促进乳腺癌的肺转移和脑转移，以及黑色素瘤小鼠模型的转移。脂肪酸转运蛋白5（FATP5/SLC27A5）表达降低可通过抑制AMPK激活，增强肝细胞癌的生长和转移 。但在三阴性乳腺癌中，破坏线粒体ATP生成激活AMPK信号通路，仅抑制肺转移形成，不影响原发性肿瘤生长，表明相同的代谢效应在不同肿瘤背景下可能产生不同影响。

1.2 GPCR信号传导

G蛋白偶联受体（GPCRs）是一个庞大的细胞表面受体超家族，部分GPCRs可被代谢物激活，在癌症转移中发挥作用。

游离脂肪酸作为GPR40和GPR120的激动剂，其浓度和来源在患者中尚未完全明确。但研究发现，GPR40表达与结直肠癌和黑色素瘤患者的转移发生相关，GPR120表达与胰腺癌患者的淋巴结转移和不良预后相关 。多种脂肪酸如反油酸可激活GPR120和GPR40，促进结直肠癌细胞体外球体形成和体内转移瘤生长 。GPR40和GPR120信号的促转移作用主要通过激活表皮生长因子受体（EGFR）信号通路实现 。

琥珀酸是GPR91（SUCNR1）的激动剂，血浆琥珀酸水平可作为某些癌症的生物标志物 。肿瘤细胞分泌的琥珀酸可激活肿瘤微环境中基质细胞（如巨噬细胞、CD8 + T细胞和内皮细胞）以及癌细胞自身的SUCNR1 。激活的SUCNR1通过磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和缺氧诱导因子1α（HIF1α）级联反应，促进癌细胞的上皮-间质转化（EMT），增加转移形成。

乳酸可激活GPR81和GPR132，癌细胞衍生的乳酸通过旁分泌或自分泌激活这些受体，与乳腺癌转移相关。在乳腺癌患者中，较低的GPR132表达与无转移生存期延长相关。此外，GPR81沉默可降低癌细胞的存活和运动能力，表明乳酸信号在癌细胞转移形成中具有内在作用。

1.3 NMDA受体  

大脑实质中的突触前神经元会分泌大量谷氨酸，谷氨酸作为中枢神经系统中的兴奋性神经递质，可激活离子型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体。这种激活使得癌细胞能够启动替代翻译程序，从而改变其环境适应能力，变得更加适合侵袭性生长。在多种癌症中，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和胶质瘤，癌细胞高表达NMDA受体亚基GRIN2B。沉默GRIN2B可减少小鼠乳腺癌脑转移，NMDA受体抑制剂MK801和临床批准的美金刚等可抑制肿瘤生长和转移。

谷氨酸作为NMDA受体的激动剂，在癌细胞中可由癌细胞与谷氨酸能神经元形成的假三联突触提供，也可由癌细胞自身释放。谷氨酸激活NMDA受体后，通过Ca²⁺内流促进cAMP反应元件结合蛋白（CREB）磷酸化，激活促侵袭和促转移基因的表达。此外，NMDA受体激活还可促进促侵袭基因的翻译，增强癌细胞的侵袭能力。

翻译后修饰在癌症转移中的作用

2.1 蛋白质糖基化

蛋白质糖基化是一种重要的翻译后修饰，在癌症转移中发挥着关键作用。不同类型的糖基化修饰，如O-连接糖基化、唾液酸化、O-GlcNAc糖基化和N-连接糖基化等，通过调节癌细胞与细胞外基质（ECM）和基质细胞的相互作用，影响癌症转移的起始和发展。

O-连接糖基化大多具有促进癌细胞侵袭的作用。N-乙酰半乳糖胺基转移酶（GALNT）将N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）转移到蛋白质的丝氨酸和苏氨酸残基上，形成O-连接的蛋白质糖基化。在多种癌细胞系中，如肝癌、口腔癌、结直肠癌等，参与侵袭和ECM降解的关键蛋白，如钙网蛋白、整合素、EGFR、AXL和MMP14等，均发生O-糖基化 。GALNT1和GALNT2分别对MMP14和AXL/整合素α5的O-糖基化至关重要，且GALNT2表达预示结直肠癌患者预后不良，GALNT14促进乳腺癌肺转移。此外，O-糖基化酶的亚细胞定位对其功能具有重要影响，如在小鼠肝癌模型中，将Galnt1的定位从高尔基体转移到内质网，可导致MMP14糖基化、肿瘤进展和多器官转移。

唾液酸化通常促进癌症转移起始。通过增加CMP-唾液酸的可用性、提高唾液酸转移酶活性或降低唾液酸酶活性来增加唾液酸化，可促进多种癌症类型的转移。在乳腺癌患者中，转移瘤的糖基化模式与器官相关，且一些N-聚糖会随着转移进展而增加。ST3GAL6、ST3GAL1等唾液酸转移酶的表达与膀胱癌、黑色素瘤和透明细胞肾细胞癌的不良预后相关。机制上，唾液酸转移酶可激活AXL、整合素β1和MMP2/9等蛋白，促进癌细胞侵袭。此外，CMP-唾液酸是唾液酸化的关键底物，其合成酶CMAS对转移形成具有重要影响，在乳腺癌小鼠模型中，Cmas缺失减少了肺转移的形成 。

O-GlcNAc糖基化在肿瘤基质和癌细胞中均促进转移的早期步骤。在肺腺癌和结肠癌患者中，OGT的mRNA表达与转移状态呈正相关，在乳腺癌患者中，O-GlcNAc糖基化水平升高与预后不良相关。机制上，O-GlcNAc糖基化可改变细胞-细胞和细胞-基质相互作用，促进癌细胞侵袭。例如，组织蛋白酶B的O-GlcNAc糖基化增加可促进其分泌到肿瘤微环境中，导致ECM降解和黑色素瘤肺转移；FOXA1的O-GlcNAc糖基化可招募转录抑制因子MECP2，抑制黏附相关基因的表达，促进乳腺癌细胞侵袭 。

N-连接糖基化对癌症转移的影响具有复杂性。在胶质母细胞瘤中，MGAT1、2和4A的表达增加，促进肿瘤细胞增殖和迁移；而在转移性卵巢癌和乳腺癌中，MGAT3蛋白或mRNA下调，MGAT3介导的N-糖基化可阻断整合素α5β1介导的细胞黏附、迁移和转移，抑制宫颈癌细胞迁移和侵袭，诱导更上皮样的表型 。

2.2 蛋白质乙酰化

乙酰辅酶A（acetyl - CoA）作为蛋白质乙酰化的底物，在癌症转移中发挥着重要作用。乙酰化可促进癌细胞的EMT，进而促进转移形成。在乳腺癌中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）增加组蛋白的整体乙酰化水平，FDA批准的泛HDAC抑制剂SAHA和LBH589在小鼠模型中促进乳腺癌转移。HDAC4抑制可增强转移标记物NEDD9启动子处的H3K9乙酰化，增加其表达，通过粘着斑激酶（FAK）磷酸化激活侵袭 。

非组蛋白也经常被乙酰化，影响癌细胞的迁移、侵袭和细胞干性。在乳腺癌细胞中，ZMYND8和SOD2的乙酰化分别促进细胞迁移、侵袭以及干性。此外，KAT6A对SMAD3的乙酰化促进了乳腺癌细胞的干性和转移形成。在富含棕榈酸的器官中生长的乳腺癌转移灶中，KAT2A表达升高，棕榈酸氧化为乙酰辅酶A后，通过Kat2A促进NFκB蛋白p65的乙酰化，促进转移。

然而，某些蛋白质的去乙酰化在乳腺癌中也可能具有促转移作用。在乳腺癌患者的组织样本中，去乙酰化酶SIRT1和SIRT3在侵袭性肿瘤和淋巴结转移中都有降低。目前，已有四种组蛋白去乙酰化酶抑制剂在临床上获批，但阻断蛋白质乙酰化的抑制剂进展较慢，且由于乙酰化和去乙酰化在癌症转移中的双重作用，其潜在副作用需要进一步研究。

2.3 蛋白质棕榈酰化

蛋白质棕榈酰化是一种重要的翻译后修饰，通过将棕榈酸部分共价添加到蛋白质上，影响蛋白质的定位、相互作用和活性，进而对癌症转移产生影响。在胶质母细胞瘤中，DHHC5和9的表达与EMT和集落形成能力相关，DHHC5促进FAK的棕榈酰化，稳定其膜定位，DHHC9使GLUT1棕榈酰化，促进糖酵解。在肝细胞癌中，DHHC7对STAT3的棕榈酰化至关重要，其抑制剂可损害肝癌细胞系的集落生长。在宫颈癌细胞中，FLOT1的动态棕榈酰化和去棕榈酰化由DHHC19和LYPLA1调节，导致IGF-1R酪氨酸激酶持续激活，促进细胞迁移、侵袭和EMT。

此外，棕榈酸水平可调节蛋白质棕榈酰化。在结直肠癌和前列腺癌细胞中，ACOX1表达下调导致棕榈酸水平升高，促进β-连环蛋白的稳定性，增强癌细胞的转移能力。脂肪酸合酶（FASN）的缺失降低了前列腺癌细胞中Ras同源物家族U（Ras homolog family member U，RHOU）的棕榈酰化和细胞迁移。

2.4 蛋白质乳酸化

蛋白质乳酸化是一种新兴的翻译后修饰，受细胞内乳酸浓度调节，与癌症转移密切相关。在肝癌细胞中，全局乳酸化组分析鉴定出近10,000种乳酸化蛋白质，其中腺苷酸激酶2（AK2）的乳酸化被确定为不良预后标志物。在宫颈癌细胞系中，乳酸化增加了DCBLD1的稳定性，激活磷酸戊糖途径，促进细胞迁移、侵袭和生长。在胰腺癌中，NUSAP1的乳酸化促进其蛋白质稳定性，其高水平表达与预后不良相关，NUSAP1缺失减少了胰腺癌细胞的迁移和转移。

2.5 蛋白质甲基化

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基化反应的底物，其水平受多种因素调节，在癌症转移中具有复杂的作用。在结直肠癌患者中，肿瘤和血液中的SAM水平与转移复发相关。在黑色素瘤PDX模型中，转移能力强的模型中甲基化相关代谢物以及H3K9和H3K27三甲基化水平升高 。甲硫氨酸限制可抑制三阴性乳腺癌和胃癌细胞的侵袭性，减少肺转移。此外，棕榈酸和富含棕榈油的饮食可增加口腔癌和黑色素瘤中甲基转移酶Set1A介导的H3K4三甲基化和转移起始。

烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）可降低SAM水平，大多数研究表明其具有促转移作用。在多种癌症中，高NNMT表达与更差的肿瘤分化、更早的淋巴结转移和远处转移相关。在乳腺癌小鼠模型中，NNMT缺失抑制了转移形成。机制上，NNMT缺失促进了乳腺癌细胞中多个启动子处的组蛋白H3K9三甲基化和DNA甲基化，降低了胶原蛋白和细胞外基质基因的表达，抑制了EMT。

代谢酶的“非经典”兼有功能促进癌症转移

许多代谢酶除了在代谢中具有经典的催化功能外，还具有催化或非催化性质的兼职功能，在癌症转移中发挥重要作用。

3.1 糖酵解相关酶的非经典催化功能

糖酵解相关酶在癌症转移中具有多种非经典催化功能，主要与细胞核中的蛋白质磷酸化有关，激活导致癌细胞迁移和侵袭的信号通路。

己酮糖激酶（KHK）在乳腺癌和胃癌细胞中，细胞核中的KHK-A通过磷酸化YWHAH，抑制抑制性EMT标记物CDH1的mRNA表达，促进果糖诱导的乳腺癌肺转移。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶4（PFKFB4）在乳腺癌和肺腺癌细胞中，可在细胞核中磷酸化核受体共激活因子SRC-3和SRC-2，激活胶原蛋白重塑和嘌呤生物合成，促进转移。在乳腺癌小鼠模型中，PFKFB4基因沉默减少了全身转移。丙酮酸激酶M2（PKM2）在肝癌和结直肠癌转移中具有细胞核功能，可磷酸化STAT3，诱导EMT，促进癌细胞迁移和侵袭。

3.2 代谢酶的非催化功能

代谢酶的非催化功能也在癌症转移中发挥重要作用。己糖激酶2（HK2）在乳腺癌中，通过与Gsk3和R1A相互作用，促进PKA对Gsk3的磷酸化，导致Gsk3降解和SNAIL表达增加，促进EMT和转移。此外，HK2还与染色质组织相关蛋白相互作用，增加AML细胞中干性基因的转录和DNA修复。

在肝癌和肺癌细胞中，醛缩酶A(ALDOA)与IGF2BP1相互作用，增强eIF4G的翻译，促进整体mRNA翻译，与不良预后相关。ALDO和磷酸丙糖异构酶1(TPI1)的催化失活突变体与野生型一样，可诱导癌细胞集落形成和迁移。

磷酸甘油酸变位酶1（PGAM1）在前列腺癌细胞外泌体中的PGAM1被内皮细胞摄取后，通过与ACTG1相互作用，诱导内皮细胞的血管生成、迁移和增殖，促进前列腺癌细胞衍生的转移形成。前列腺癌转移患者的内皮细胞中PGAM1的表达高于未转移患者。

丝氨酸生物合成途径中的磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）和磷酸丝氨酸转氨酶1（PSAT1）在三阴性乳腺癌小鼠模型和肺癌细胞中，PHGDH的非催化功能缺失或PSAT1的非催化功能增加，分别驱动转移起始能力的获得。机制上，PHGDH缺失破坏了与PFK的相互作用，使碳通量转向CMP-唾液酸，驱动整合素αvβ3的唾液酸化；PSAT1与IQGAP1相互作用，招募STAT3，促进相关基因表达，增强癌细胞侵袭能力。

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸激酶（NADK）在非小细胞肺癌小鼠模型中，NADK除了具有促进转移的催化功能外，还具有非催化功能，通过与SMURF1相互作用，影响BMPR1A的泛素化和降解，促进BMP信号依赖的迁移和侵袭。在非小细胞肺癌患者中，NADK表达与淋巴结转移和不良预后相关。

基于代谢信号传导的癌症转移治疗策略

4.1 靶向代谢酶和代谢物

针对代谢酶和代谢物的靶向治疗是目前研究的热点。例如，针对mTORC1信号通路，雷帕霉素及其类似物已被广泛研究用于癌症治疗。然而，由于mTORC1在正常细胞和癌细胞中的功能复杂性，其临床应用受到一定限制。对于GPCRs，虽然针对SUCNR1的临床前拮抗剂已被开发，但由于其在正常生理过程（如肌肉重塑和脂肪组织产热）中的重要作用，在评估其作为癌症转移治疗靶点时需谨慎考量 。

在蛋白质糖基化方面，针对唾液酸转移酶（如ST3GAL3和ST3GAL6）的抑制剂已在研发中。同时，由于蛋白质糖基化所需代谢物底物（如UDP-葡萄糖醛酸）的积累可能是癌症的治疗弱点，通过调节这些代谢物水平有望成为新的治疗策略。对于蛋白质乙酰化，目前已有四种组蛋白去乙酰化酶抑制剂获批临床使用，但鉴于乙酰化和去乙酰化在癌症转移中的双重作用，在应用时需要权衡其潜在的副作用。在棕榈酰化研究中，已开发出针对DHHC3、7和20等棕榈酰酰基转移酶的抑制剂，为靶向蛋白质棕榈酰化治疗癌症转移提供了可能。

4.2 饮食干预

饮食干预作为一种潜在的癌症转移治疗策略正逐渐受到关注。研究表明，饮食中的营养成分可影响代谢物浓度，进而调节代谢信号传导。例如，甲硫氨酸限制可抑制三阴性乳腺癌和胃癌细胞的侵袭性，减少肺转移。这是因为甲硫氨酸参与SAM的合成，而SAM水平与癌症转移密切相关。此外，棕榈酸和富含棕榈油的饮食可促进某些癌症的转移，而抑制棕榈酸摄取（如通过阻断CD36）可能具有抑制转移的作用。目前，阻断CD36的临床试验即将开展。饮食干预具有低毒、易实施等优点，但如何根据不同癌症类型和患者个体差异制定精准的饮食方案，仍需进一步研究。

4.3 联合治疗策略

考虑到癌症转移过程的复杂性以及代谢信号传导通路之间的相互作用，联合治疗策略可能是提高治疗效果的有效途径。例如，同时靶向多个与代谢相关的信号通路，或结合代谢靶向治疗与传统的化疗、放疗、免疫治疗等方法。在胰腺癌的研究中，靶向多种以谷氨酰胺为底物的酶，相较于仅靶向谷氨酰胺酶，能更有效地减少原发性肿瘤生长、转移发生率和转移瘤大小。这种联合治疗策略可能通过抑制谷氨酰胺代谢的非经典功能，如影响糖基化等过程，发挥更强的抗肿瘤转移作用。此外，将代谢靶向治疗与免疫治疗联合，可能通过调节肿瘤微环境中的免疫细胞功能，增强机体对癌细胞的免疫监视和杀伤能力，进一步抑制癌症转移。

目前，对于癌症转移中代谢信号传导的研究取得了显著进展，我们对代谢物、代谢酶在癌症转移各阶段的作用机制有了更深入的理解。从代谢物激活蛋白激酶和受体，到翻译后修饰对癌细胞生物学行为的调控，再到代谢酶的兼职功能，各个层面的研究都为揭示癌症转移的奥秘提供了重要线索。同时，基于这些研究成果，一些潜在的治疗策略正在开发和评估中，部分已进入临床试验阶段。然而，目前的研究仍存在一些局限性。大多数研究主要集中在癌症转移的早期步骤，对于远处器官中转移瘤的生长和持续存在过程中的代谢信号传导了解较少。此外，代谢信号传导在不同癌症类型之间存在差异，且受到肿瘤微环境等多种因素的影响，使得研究结果的普遍性和临床转化面临挑战。

未来，癌症转移中代谢信号传导的研究需要进一步深入。一方面，应加强对远处转移过程中代谢信号传导机制的研究，探索代谢物和代谢酶在转移瘤生长、定植和逃避机体免疫监视等方面的作用，为开发针对远处转移的治疗策略提供理论依据。另一方面，需要更深入地研究代谢信号传导在不同癌症类型中的特异性，以及肿瘤微环境与代谢信号传导之间的相互作用，实现精准治疗。此外，随着技术的不断进步，如单细胞代谢组学、空间代谢组学等新兴技术的应用，将有助于更精确地解析癌症转移过程中代谢信号传导的时空动态变化，发现新的治疗靶点和生物标志物。在治疗方面，应进一步优化现有的靶向治疗策略，提高药物的特异性和疗效，降低副作用。同时，加强联合治疗策略的研究，探索不同治疗方法之间的协同作用机制，为癌症患者提供更有效的治疗方案，最终改善癌症患者的预后，提高生存率和生活质量。

讨论与小结

癌症转移中的代谢信号传导是一个复杂而关键的调控网络，代谢物、代谢酶通过多种途径参与癌症转移的各个环节。从激活蛋白激酶和受体，到介导翻译后修饰，再到发挥兼职功能，它们为癌细胞的转移提供了必要的条件和驱动力。深入研究这一领域，不仅有助于我们揭示癌症转移的分子机制，还为开发创新的治疗策略提供了理论基础。尽管目前在这方面取得了一定进展，但仍面临诸多挑战。未来，需要进一步加强基础研究，明确代谢信号传导在不同癌症类型和转移阶段的具体作用机制，同时积极探索基于代谢信号传导的靶向治疗和联合治疗策略，为攻克癌症转移这一难题带来新的希望，为癌症患者的治疗和预后改善提供有力支持。