【AJH】梅奥Kumar教授等发表综述：髓外多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）伴髓外受累（EMD）是一种侵袭性亚型，其特征为骨髓瘤亚克隆在骨髓微环境之外独立增殖，通常与高危细胞遗传学异常、免疫逃逸和治疗耐药相关。尽管随着蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体的先后获批，多发性骨髓瘤的治疗取得了显著进展，但EMD预后仍较差。即使在免疫治疗时代，EMD患者的生存获益也未显示出显著改善。

《American Journal of Hematology》近日发表综述，梅奥诊所Shaji Kumar教授等阐述了EMD的定义、流行病学、机制、治疗等内容。

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于终末分化浆细胞的克隆性浆细胞恶性肿瘤，其特征为浆细胞在骨髓（BM）中积聚，肿瘤细胞在外周血中的比例因疾病阶段而异。虽然骨髓和血液是骨髓瘤细胞的常见部位，但也可以在骨髓外扩增和存活，特别是在软组织和内脏器官中，导致恶性浆细胞聚集，称为浆细胞瘤。

骨髓瘤通常表现为与骨髓中克隆性浆细胞扩增相关的终末器官损伤症状和体征（骨破坏导致溶骨性病变/骨折、高钙血症、贫血和骨髓浸润性病变）或与单克隆蛋白相关（肾功能障碍）。在过去的二十年里，随着十几种代表不同药物类别的新药问世，骨髓瘤的治疗选择显著扩大，生存期也随之改善。在此期间，新诊断骨髓瘤患者的中位生存期几乎增加了两倍，但由于该疾病大多仍无法治愈，大多数患者经历多轮治疗，最终对现有疗法产生耐药性。

在疾病过程中，髓外浆细胞扩增的发生率不断增加，可能反映出克隆性浆细胞对骨髓微环境的非依赖性增强，通常称为髓外病变（EMD）。EMD可表现为各种部位的实体病变或髓外浆细胞瘤，或表现为外周血中浆细胞数量增加（浆细胞白血病[PCL]）。EMD可能在初始诊断时就存在，但更常见于患者复发或对治疗产生耐药时。非骨旁的真性EMD在临床上与局限于骨髓内或邻近骨髓的MM不同，其特征包括高危遗传特征、治疗耐药和不良预后，是MM进展或复发高风险的因素之一。最近的研究强调了EMD患者的不良预后，特别是在复发或难治性疾病的情况下，即使对MM非常有效的治疗方法在该亚组中也疗效有限。

定义

广义上讲，真性（true）EMD反映了在骨髓微环境外识别出的克隆性浆细胞生长，例如软组织、内脏器官、中枢神经系统（CNS）或血液；真性EMD应与骨旁疾病（PMD）明确区分开来，PMD是指骨髓浆细胞通过溶骨性病变相关的皮质破坏，在骨旁发生连续性扩展（图1）；PMD无真性EMD的侵袭性生物学特性。EMD可根据疾病部位大致分类为软组织浆细胞瘤（包括弥漫性器官浸润）、中枢神经系统骨髓瘤（CNS-MM）或PCL。EMD可在初始诊断时出现（原发性EMD）或在复发时出现（继发性EMD）。

软组织浆细胞瘤和内脏器官浸润/浆细胞瘤

这些浆细胞瘤可影响几乎任何软组织，肌肉、皮肤、呼吸道或胃肠道是最常见的部位之一。肝脏和脾脏等内脏器官可能被恶性浆细胞弥漫性浸润，或可能形成实体浆细胞瘤，可在单个器官中观察到。诊断时，头颈部为最常见的部位，而肝脏和胸腔积液是复发时最常见的部位。

中枢神经系统骨髓瘤（CNS-MM）

这种浆细胞瘤相对罕见，可能表现为脑脊液中出现克隆性浆细胞，伴有脑膜浸润和实质内浆细胞瘤。由于其预后意义以及针对穿透血脑屏障的独特治疗方法，这通常被归类为一个独立的疾病实体。尽管CNS-MM由于其罕见和侵袭性而是一个未满足的需求，但本文不进一步讨论这种形式的MM。

浆细胞白血病（PCL）

历史上，这种侵袭性的MM亚型定义为存在循环浆细胞（cPCs；>20% 和/或绝对计数>2×10⁹/L）。然而，鉴于计数较低的患者预后相似，该标准最近修订为在外周血涂片上形态学检测到的cPCs ≥ 5%或绝对计数≥0.5×10⁹/L。PCL的临床表现比MM更具侵袭性，包括更严重的血细胞减少、高钙血症和肾功能不全，反映了更高的肿瘤负荷和增殖]。诊断时的髓外受累（淋巴结、肝脏、脾脏、胸膜和CNS）在PCL中比在MM中更常见。

区分孤立性浆细胞瘤（SP）（骨髓中浆细胞<10%或无骨髓受累的SP）也很重要。这些情况不符合症状性骨髓瘤的标准，因此不视为EMD。只有一小部分会进展为症状性骨髓瘤，当在骨髓中见到克隆性浆细胞时更常见。

流行病学

一些研究同时纳入了真性EMD或骨连续性PMD患者，导致人群和结局存在异质性。然而，真性EMD在诊断时的总体发病率较为罕见（0.5%–5.2%），在复发性疾病的背景下，不同研究中发病率增加到约5%–30%。对于PMD，诊断时的发病率（7%–32%）与复发时的发病率（10%–30%）相似。随着复发疾病中EMD发病率的升高，多年来的研究也注意到EMD的总体发病率在增加；在一项研究中，2005年有近6.5%的患者患有EMD，而2014年为23.7%。MM患者中真性EMD发生频率的增加很可能反映了新疗法带来的生存改善以及当今患者疾病更晚期的趋势，同时计算机断层扫描（CT）、正电子发射断层扫描（PET）-CT和磁共振成像（MRI）等成像技术的改进也促进了检出。EMD和PMD的发生时机也不同。据报道，从诊断到出现继发性EMD的中位时间为19-23个月，并且PMD患者的中位年龄比真性EMD患者高近10岁。

与EMD类似，PCL可在诊断时发现（称为原发性PCL，占MM病例的0.6%），或者更常见的是在疾病复发时发现（继发性PCL），从MM诊断到白血病进展的中位时间约为20-22个月。

危险因素

各种基线和治疗相关特征与EMD发病率增加有关。来自总体治疗方案试验的数据报告称，存在高危易位t(14;16)和t(14;20)的患者在就诊时髓外受累更常见。基线时存在高危细胞遗传学，以及新出现高危遗传学病变（如17p缺失和1q异常）与继发性EMD的发生相关。一些研究报告了EMD患者中高危细胞遗传学（如t(4;14)、t(14;16)、gain(1q21)和del(17p)）的关联，超过一半的EMD患者在诊断时至少存在一种高危异常。研究还发现del(17p13)和del(13q14)是进展为EMD的标志物，del13是EMD复发的风险因素。在一项来自捷克的234名继发性EMD患者的研究中，诊断时年轻、高乳酸脱氢酶（LDH）水平、广泛溶骨活性以及免疫球蛋白A或非分泌型MM为继发性EMD发生的主要风险因素。其他重要风险因素包括治疗史（>2线治疗±治疗持续时间 > 6个月）和异基因干细胞移植（allo-SCT）。

发病机制

尽管EMD的机制驱动因素尚未完全了解，但很明显，EMD比MM更复杂且更具异质性，其病理生理学涉及几个关键机制，包括趋化因子受体和粘附分子的改变、遗传和表观遗传学变化，以及肿瘤内部及其微环境的显著异质性。

趋化性和粘附分子

证据表明，EMD的发生是在MM细胞失去与骨髓的锚定和粘附之后，允许细胞迁移、增殖并在骨髓外存活，这与粘附的丧失和调节迁移信号的破坏有关。骨髓瘤细胞对骨髓的趋化性和粘附是由骨髓瘤细胞与骨髓微环境之间的信号级联介导的，包括基质衍生因子1α与CXCR4受体的结合以及粘附分子如VLA-4、P-选择素、CD56和CD44。肿瘤从骨髓中播散可能与趋化因子受体和粘附分子表达降低、膜嵌入的CD81/CD82四跨膜蛋白低表达以及促肿瘤的乙酰肝素酶过表达有关。另一种提出的机制是各种生长因子和肿瘤微环境中的缺氧条件上调CXCR4，以及由CXCR4调控的EMD表型的获得。其他通路（如PCAT-1/Wnt β-连环蛋白信号轴）也与MM细胞在骨髓外的生长、存活和迁移有关。

遗传和表观遗传学变化

除了粘附丧失外，由遗传和表观遗传学变化驱动的侵袭性疾病特征在EMD患者中更为普遍。del(17p)和1q异常等在骨髓瘤中常见的获得性异常，在EMD肿瘤细胞中比在骨髓中的MM细胞中更普遍。尽管在全基因组测序中尚未发现EMD的统一遗传事件，但最近的研究注意到EMD细胞中RAS–RAF突变的发生率增加，涉及MAPK通路。经常发现的癌基因包括BRAF、NRAS、KRAS和MYC，以及肿瘤抑制基因SP140和TENTSC的缺失。研究还表明MAPK激活突变可能与细胞遗传学异常同时发生。其中一项研究表明，RAS/BRAF突变对于EMD的发展可能是必需的，并表明具有不良预后因素（如1q重复和17p缺失）的患者出现不良结果的潜在原因很大程度上归因于EMD的发展；该研究还表明，EMD与非EMD患者之间TP53的突变位点不同，功能获得性突变在EMD患者中富集。在另一项涉及14个EMD样本的研究中，79%的样本中同时存在1q21获得/扩增和MAPK通路突变，表明这些可能是EMD发展中的关键突变事件。在使用CoMMpass数据集的分析中还观察到，诊断时携带KRAS突变和1q21获得/扩增的患者发生EMD的风险显著更高；该研究还证明了CXCR4的下调、细胞增殖的增强以及治疗靶点（CD38、SLAMF7、GPRC5D、FCRH5）表达的降低。

EMD与肿瘤微环境

仅凭细胞遗传学异常可能无法解释EMD的扩散。新出现的证据表明，EMD可能表现出复杂的、实体瘤样结构，其特征为微环境的时空异质性。在最近一项探索EMD活检空间转录组学的研究中，在浆细胞内的拷贝数水平上观察到显著的瘤内和患者内异质性，包括在肿瘤的限定区域内出现新的亚克隆，突显了肿瘤空间不同区域存在的基因组不稳定性。对EMD切片的分析揭示了GPRC5D和B细胞成熟抗原（BCMA；也称为TNFRSF）的瘤内表达差异，这两个是双特异性抗体疗法的重要靶抗原。

与之前的看法相反，EMD病变可浸润多种免疫细胞，包括T细胞。有趣的是，耗竭的TIM-3+/PD-1+ T细胞与MM细胞弥漫性共定位，而功能性和活化的CD8+ T细胞和M1巨噬细胞在无肿瘤区域显示出局灶性浸润模式。在EMD病变中，活化的T细胞可能被空间限制在与MM细胞分离的特定区域，这表明靶向T细胞重定向疗法可能能够渗透到病变中并清除MM细胞。

MicroRNA分析

MicroRNA在MM（包括EMD）的发生和发展中的作用越来越被认可，部分研究已经确定了EMD患者与非EMD患者之间长链非编码RNA microRNA、骨髓单个核细胞的蛋白质组以及血浆代谢物特征的差异。长链非编码RNA（如MALAT1）可以调节基因表达，并可能在肿瘤起始、转移和耐药中发挥作用。研究表明，与髓内MM细胞相比，EMD细胞中的MALAT1显著更高，并且初始治疗后MALAT1下降更大的患者比治疗后变化最小的患者具有显著更长的无进展生存期（PFS）。

在一项microRNA分析中，42个microRNA在MM、EMD和PCL患者的骨髓中显著失调；随后的RT-qPCR验证证实，与EMD和PCL患者相比，MM患者中miR-140-3p、miR-584-5p、miR-191-5p和miR-143-3p水平升高。另一项研究对有无EMD的患者的骨髓单个核细胞和血浆进行了无标记质谱和血浆蛋白质组学分析，鉴定出三种有希望成为EMD治疗靶点的标志物，分别是血管细胞黏附分子1（VCAM-1）、色素上皮衍生因子（PEDF）和肝细胞生长因子激活剂（HGFA）。代谢组学分析显示，与MM患者的血浆相比，EMD患者的血浆具有独特的代谢物特征，表明EMD组织中发生了代谢重编程，可能为治疗干预开辟新的路径。

尽管研究正在增进对EMD的理解，但一个共同的发现在于EMD比MM更复杂且更具异质性，具有显著的患者间和患者内异质性。虽然尚未确定EMD生物学的单一生物标志物，但不同的研究涉及MAPK通路中的各种突变、Ig异常和TP53缺失、趋化因子受体和粘附分子以及某些治疗靶点表达降低，以及疾病发展过程中耗竭T细胞的富集。异质性和复杂性的增加反映在EMD患者的不良预后中，即使引入了新型有效的MM疗法也是如此。

诊断

EMD的诊断依赖于敏感和特异的影像学方式，有时还需要通过定向活检证实克隆性浆细胞的检测。国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准现已更新，通过CT、全身低剂量CT或PET-CT评估到>1处溶骨性病变，以及MRI上>1处局灶性骨髓病变（≥5 mm），足以确定骨病。随着使用敏感的影像学技术，包括MRI和PET-CT，发现在整个疾病过程中，高达30%的MM患者可能发现EMD。PET-CT（通常使用¹⁸F-FDG）和全身MRI伴弥散加权成像（DWI）可能是识别髓外肿瘤部位最有效的方式。PET-CT结合了对邻近细胞代谢活动的功能评估和PET的形态学评估，使其能够检测和区分克隆性增殖浆细胞的代谢活跃和非活跃部位，建议用于疑似软组织受累的患者。全身MRI伴DWI结合了组织内水分子微观运动提供的细胞密度数据以及MRI的形态学评估，是疑似CNS受累和局灶性/弥漫性骨髓病变病例的首选手段。

除了在诊断中的作用外，¹⁸F-FDG PET-CT和DWI也是评估和监测治疗反应的有效手段。PET-CT可测量FDG摄取，从而可以量化随时间变化的疾病负荷变化，DWI评估可检测相对于细胞密度的表观弥散系数。应在治疗前后一致使用相同的影像学手段，以确保准确评估。若PET-CT的PET部分未显示代谢活动但CT部分怀疑有残留疾病，应使用DWI MRI评估反应。

除了影像学检查外，常规的骨髓瘤检查还包括单克隆蛋白研究、血清LDH和骨髓活检以评估总浆细胞浸润程度，例如在EMD背景下常观察到LDH水平升高。若影像学或诊断不明确，应考虑进行病变活检，需进行仔细的风险-获益评估，考虑年龄、体能状态、治疗影响和病变可及性；这可能最适合体能状态良好的患者，特别是当活检结果可能影响临床决策时。

通过血液病理学（包括免疫表型分析）确认恶性浆细胞，可揭示EMD中独特的特征，其特征包括与骨髓病变相比缺乏CD38表达、CD44和CD56表达不一致、增殖指数更高、p27表达更低、CCND-1阳性、BCL-2和Bcl-xl强表达、CD56下调和CD44上调。

在病程中发生EMD的患者通常血清M蛋白和/或血清游离轻链水平相对较低，反映了向寡分泌性疾病的转变，通常被排除在临床试验之外。IMWG/国际骨髓瘤学会（IMS）反应标准正在完善中，以减少对尿液检测的需求并更新PET-CT的作用，可能使更多EMD患者符合临床试验的纳入标准。循环肿瘤DNA的存在可能为监测非分泌性疾病的患者提供另一种途径]。最近的一项研究探索使用外周血质谱作为新诊断MM中EMD存在的筛查工具，证明外周血的MALDI-TOF质谱指纹图谱可以区分MM患者和原发性EMD患者。分析表明，该方法能以高灵敏度（86.4%）、准确度（78.4%）和特异性（72.4%）特异性预测原发性EMD。

自然史

EMD的存在是MM中强有力的负面预后因素，多项研究已充分描述了此类患者相对较差的预后。在疾病过程中发生EMD后，生存期通常少于2-3年，因此EMD患者的总生存期（OS）显著短于无EMD的患者。与EMD患者预后较差相关的因素包括继发性EMD、多器官受累、CNS受累、对治疗反应差、β2-微球蛋白>5 mmol/L和国际分期系统（ISS）III期。在一项对2007年至2022年间治疗的120名EMD患者的回顾性分析中，初始治疗后达到部分缓解或更好（≥PR）的比例为67%，影像学缓解率为59%。中位随访84.2个月，中位PFS和OS分别为10.5和24.5个月，原发性EMD患者的生存期（分别为20.2和34.5个月）比继发性EMD患者（分别为5.8和12.4个月）更长。继发性EMD和器官受累是PFS和OS的负面预后因素。在一项包含371名EMD患者（其中113名新发EMD患者和258名复发时EMD患者）的研究中，LDH水平 > 250 U/L、肌酐水平 > 177 μmol/L以及≥2个高危遗传学异常为独立负面预后因素。

治疗

鉴于EMD发生率相对较低，支持特定治疗方法的前瞻性数据有限，临床实践主要受到MM治疗进展和随时间报告的小型回顾性EMD队列数据的指导。表1显示了用于EMD患者的标准治疗方案（包括常规化疗、免疫调节剂[IMiDs]、蛋白酶体抑制剂、抗CD38单克隆抗体[mAbs]和塞利尼索）的一些证据；这些数据突出了一些局限性：应用定义的不一致性、将EMD患者作为接受与整体组相似治疗的亚组进行管理，以及历史上研究中纳入的EMD患者相对较少。尽管存在这些局限性，但各研究中EMD患者的一致不良预后都被观察到。在伴有真性EMD的新诊断MM（NDMM）患者中，大多数在接受多种标准治疗（SOC）方案和移植治疗后1-3年内进展。在多线治疗的复发性难治性MM（RRMM）和EMD患者中，标准治疗的不良预后在LocoMMotion和MoMMent（真实世界标准方案的非干预性研究）中得到进一步阐明。在这些研究中，真性EMD患者的总缓解率（ORR）低于无EMD的患者（24.1% vs. 32.5%），中位PFS和OS也较短（分别为2.7 vs. 4.6 和 7.2 vs. 14.7 个月）。在一项关于临床试验中接受EMD标准治疗方案（包括基于抗CD38的方案）患者的荟萃分析中，真性EMD亚组的汇总ORR低于无EMD的患者（20.7% vs. 66.2%），PFS和OS也更短（分别为6.3 vs. 12.9 和 21.0 vs. 39.0 个月）。分析表明，EMD患者获得缓解的机会比无EMD的患者低87%（风险比 0.13 [95% CI 0.09–0.20]）。

标准治疗方案

尽管EMD患者的结果比非EMD MM差，但新药（例如，基于来那度胺和硼替佐米的方案）在新发EMD患者中显示出比常规化疗更高的缓解率[83, 88, 103]。将这些药物与传统细胞毒性化疗相结合的治疗方案可能有效控制疾病[89, 90, 104, 105]。在复发性EMD患者中，多药化疗方案如顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷（PACE）；地塞米松、卡莫司汀、阿糖胞苷、依托泊苷和美法仑（Dexa-BEAM）；以及超分割环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松（HyperCVAD）后进行自体干细胞移植（ASCT）或异基因SCT（alloSCT）已取得成功（表1）。其他联合方案（例如，环磷酰胺、依托泊苷和地塞米松）在复发情况下显示出疗效。尽管患者可能从积极的化疗方案中获益，但缓解持续时间和OS仍然较差。因此，化疗通常用作CAR-T治疗前的降细胞桥接治疗，研究显示其改善了接受CAR-T治疗的EMD患者的预后。新一代IMiDs（泊马度胺等）在一些复发患者中有效，基于卡非佐米的治疗策略也在多线经治髓外RRMM患者中显示出一定疗效。

最近几项研究探索了达雷妥尤单抗在EMD管理中的作用，其中一些报告疗效有限。在前瞻性II期EMN19研究（DVCd方案）中对EMD或PMD患者的分析显示，NDMM患者的中位PFS为26个月，首次复发时治疗的患者为15个月。一项评估达雷妥尤单抗在多线经治患者中疗效的研究（GEN501第2部分和SIRIUS）的更新汇总分析报告称，EMD患者亚组的ORR为16.7%，缓解者的OS比达到微小缓解/疾病稳定的患者有所改善。在一项意大利多中心观察性分析（102名EMD患者）中，基于达雷妥尤单抗的治疗方案在诊断时与较高的生化学和影像学缓解率相关，但在复发时缓解率较低。在一项包括32名患者的II期试验中，达雷妥尤单抗与地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂（Dara-DCEP）联合使用，ORR为67.7%，最佳缓解为≥CR的比例为35.5%；中位PFS为5个月，中位OS为10个月。靶向SLAMF7的单克隆抗体Elotuzumab也在此背景下进行了研究。

关于接受新型疗法（如塞利尼索）的小型队列的研究已显示出潜在疗效，值得进一步研究。报告表明，基于维奈克拉的方案在携带t(11;14)的EMD患者中有效，靶向特定突变的药物（B-Raf v600E）在肿瘤细胞携带这些病变的一些报告中显示出获益。

干细胞移植

ASCT对EMD患者的获益已进行了广泛研究。西班牙PETHEMA小组观察到，与无EMD的患者相比，EMD患者的中位OS显著缩短（46.7个月 vs. 未达到[NR]），但在大剂量美法仑预处理后进行ASCT后的2年PFS没有显著差异。单发 vs. 多发的EMD病灶以及器官受累也可能影响ASCT后的预后。与单次ASCT相比，一项串联移植可克服这些患者的不良预后。评估串联移植的研究表明，高危亚组（包括单次ASCT后未能达到VGPR的患者、ISS II/III期疾病患者以及高危细胞遗传学患者）可能从串联移植中获益最大。然而，一项欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）登记组研究报告称，对于EMD患者，一线串联ASCT和单次ASCT的3年PFS和OS相似。即使患者接受维持治疗，EMD的存在也与ASCT后较差的PFS相关，早期进展显著增加。

由于异基因SCT与高移植相关死亡率和移植物抗宿主病相关，其作用尚不明确。此外，许多接受异基因SCT的患者，特别是采用旨在降低非复发死亡率的减低强度预处理方案的患者，仍可能因EMD复发。

新型免疫治疗药物

观察性研究表明，在RRMM和EMD患者中，标准治疗的缓解率通常低于25%，中位PFS和OS分别仅为2.7和7.2个月。使用免疫疗法的创新方法，包括抗体药物偶联物（ADCs）、过继细胞疗法（嵌合抗原受体[CAR] T细胞）和双特异性抗体，则在少数复发性EMD患者中显示出有希望的结果（表2）。

靶向BCMA的ADCs在少数复发性EMD病例中显示出令人鼓舞的疗效。此外，与标准的非T细胞重定向方法相比，靶向BCMA的CAR-T疗法在EMD患者中显示出改善；然而预后仍差于无EMD的患者。在一项关于152名接受标准方案CAR-T治疗的患者的回顾性研究中，只有47人（31%）患有真性EMD；与无EMD的患者相比，真性EMD组高级别细胞因子释放综合征（CRS）的发生率更高，类固醇和阿那白滞素的使用更多，输注后30天血小板减少症更常见。此外，EMD患者的ORR（58% vs. 96%）、中位PFS（5.1 vs. 12.4个月）和OS（12.2 vs. 27.5个月）更差。相比之下，PMD患者的中位PFS和OS与局限于骨髓的MM患者相似。值得注意的是，在本研究中确定的189名患者中，有14人因疾病进展或死亡未接受CAR-T治疗，23人在数据截止时仍等待输注，突出表明某些患者需要现货型治疗选择。

另一项最近的研究检查了RRMM中接受idecabtagene vicleucel（ide-cel）治疗的真性EMD患者的结果。在351名患者中，84名（24%）在输注前患有EMD。第90天时，EMD队列和非EMD队列的ORR分别为52%和82%，EMD队列的中位PFS为5.3个月，非EMD队列为11.1个月。EMD队列和非EMD队列的，中位OS分别为14.8和26.9个月。在这项研究中，EMD是反应和生存较差的独立预测因素。在一项对134名接受CAR-T细胞疗法治疗患者的回顾性研究中，与无EMD或仅有PMD的患者相比，真性EMD患者的PFS（9.0 vs. 24.2个月）和OS（24.0个月 vs. 未达到）更短；研究中复发的患者有一半在复发时患有EMD。CAR-T治疗前耗竭的T细胞谱与此背景下不良预后相关。基于小型研究，联合方法（例如泊马度胺与CAR-T疗法联合给药）可能与EMD中缓解率增加有关。然而仍存在显著未满足的需求，因为CAR-T疗法通常需要数周时间进行细胞制备，许多侵袭性EMD患者无法忍受这种延迟。此外，CAR-T疗法在许多地区仍然难以获得。

在RRMM患者中进行的双特异性抗体临床研究中，也观察到EMD导致预后更差的类似模式。在特立妥单抗（BCMAxCD3双特异性抗体）的临床研究中，真性EMD患者的ORR（35.7% vs. 68.6%）低于无EMD的患者。同样，埃纳妥单抗的临床研究显示，与无EMD的患者相比，EMD（真性EMD和/或PMD）患者的缓解率更低（38.5% vs. 71.4%），且在15个月时维持缓解的概率更低（70.6% vs. 77.9%）。最后，与无EMD的患者相比，真性EMD患者在使用GPRC5DxCD3双特异性抗体塔奎妥单抗的两个剂量队列中的缓解率也更低（41.4%–48.5% vs. 79.6%–81.2%）。

由于在EMD样本中观察到异质性的表位表达，同时靶向BCMA和GPRC5D抗原可能会增加每个肿瘤细胞上结合的抗体数量。最近一项评估靶向BCMA的双特异性抗体特立妥单抗和靶向GPRC5D的双特异性抗体塔奎妥单抗的I期试验（RedirectT-1）报告了真性EMD患者亚组的良好结果。该研究促使了一项针对90名真性EMD患者的大型专门II期研究，该研究显示ORR为79%，几乎是各自单药疗法ORR的两倍，该研究是首批通过全身PET-CT的中央放射学审查前瞻性评估EMD反应的研究之一。在RedirectT-1试验中，大多数患者的缓解也持续超过1年，12个月持续缓解率、PFS率和OS率分别为64%、61%和74%。这些疗效结果超过了EMD患者的任何其他疗法。

放疗（RT）

关于RT在EMD中的使用和影响尚未达成共识。RT通过诱导凋亡、减压神经结构、减少炎症、抑制破骨细胞和促进骨愈合来靶向治疗MM中的肿瘤；然而正常组织的潜在致敏性仍然是需要考虑的问题。RT最常用于在系统性治疗背景下控制有症状的病灶。然而，有证据表明RT与CAR-T疗法或检查点抑制剂通过远位（abscopal）效应（即局部RT后非照射病灶的免疫介导消退）存在协同作用。基于动物模型和实体瘤中的有限临床数据，已提出RT与免疫疗法联合会产生类似的效应，即RT诱导肿瘤细胞死亡并暴露肿瘤抗原，从而使免疫系统为更广泛的反应做好准备。双特异性抗体是否可能通过引导T细胞至全身这些局部RT后暴露的抗原来增强远位反应，尚需要进一步研究。

总结

EMD是MM的一种侵袭性形式，其特征为肿瘤对骨髓微环境的独立性增加，导致浆细胞在骨髓外扩增。EMD的机制复杂，涉及趋化因子受体和粘附分子的改变，以及遗传和表观遗传学变化，例如MAPK通路突变、1q异常、TP53缺失以及治疗靶点BCMA和GPRC5D的异质性表达。与骨髓中的MM相比，肿瘤和微环境异质性增加也与EMD有关。

如何定义EMD会影响研究中纳入的患者群体以及与各种疗法相关的预后。与骨相关的PMD患者通常比非骨旁的真性EMD患者年龄更大，他们接受治疗后的预后通常与普通MM人群相似。真性EMD患者往往更年轻，其预后比PMD或无EMD患者差得多。研究并非总是分开分析这些组别，因此可能给解释流行病学和治疗效果的数据带来挑战。尽管PMD历史上被认为是EMD的一种形式，但越来越多的共识是将真性EMD患者区分为一个独特的、特别难以治疗的人群。

影像学研究在MM的诊断和管理中起着重要作用，随着技术的演进，¹⁸F-FDG PET-CT和全身MRI伴DWI已成为检测和评估EMD患者反应的首选方法。PET-CT结合代谢和形态学评估，以及MRI结合功能和形态学评估，能够识别伴有肿瘤负荷和疾病活动的骨破坏。凭借其定量测量疾病以及区分活跃和非活跃肿瘤部位的能力，PET-CT已用于根据病灶数量和定量FDG摄取来识别结果预测因子。对于EMD患者，反应评估应始终结合实验室和影像学评估，以准确监测疾病。软组织肿块的反应标准在当前IMWG指南中仅部分定义；然而还需要标准化以确保影像和结果在不同机构之间保持一致。新兴的反应标准正在将重点从尿液和血清标志物以及病灶直径测量转移开，更加强调功能影像学，特别是代谢活性和MRI发现；这也反映了对疾病活动性更准确的评估，尤其是在EMD中，并可能使更多EMD患者符合临床试验的纳入标准。此外，正在开发新的示踪剂，或可提高对弥漫性骨髓浆细胞浸润的敏感性以及对MM相关病变的特异性。

到目前为止，关于EMD患者接受新型疗法结果的许多数据来自回顾性研究或对更广泛临床研究中预定亚群的分析。在免疫疗法获批前，RRMM背景下EMD患者的缓解率通常低于25%，与RRMM人群相比中位生存期较短。新型免疫疗法（CAR-T、双特异性抗体和ADCs）与RRMM合并EMD患者的缓解率改善相关，优于观察性研究中接受其他可用标准疗法（例如基于化疗的方案）治疗的患者。然而，与PMD或无EMD的患者相比，真性EMD患者的反应和缓解持续时间往往更低[。来自RedirectT-1 II期研究（针对真性EMD患者，采用双靶向BCMA和GPRC5D的双特异性抗体特立妥单抗和塔奎妥单抗）的报告显示了更有希望的结果；该研究中大多数EMD患者的ORR接近80%，且缓解持续超过1年，远超标准疗法的典型结果。由于这种疾病的侵袭性，对于患有EMD的RRMM患者来说，现货型治疗选择至关重要，以立即诱导反应并最大限度地降低发病率和死亡率。随着疗法的改进，将需要更多专门针对真性EMD人群的前瞻性和专门临床研究。

参考文献

 Am J Hematol . 2025 Dec 29. doi: 10.1002/ajh.70138.