华中科技大学，最新Nature Cell Biology：克服NSCLC免疫检查点抑制剂抵抗的联合策略

免疫检查点阻断（ICB）疗法虽革新了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局，但五年生存率依旧低迷，耐药机制不清。既往研究将焦点集中在肿瘤细胞本身或T细胞功能耗竭，而肿瘤相关巨噬细胞（TAM）作为微环境中数量最丰、功能可塑的免疫细胞群体，其代谢特征与空间分布对疗效的影响尚缺系统阐释。特别地，葡萄糖转运体SLC2A家族在TAM中的表达模式、与CD8⁺T细胞的空间关系及其对ICB反应的调控价值，仍属空白。

华中科技大学褚倩教授、陆军军医大学朱波教授、贾罄竹副教授等人阐明SLC2A1⁺TAM如何通过葡萄糖竞争和局部免疫排斥驱动ICB耐药，为克服NSCLC免疫治疗抵抗提供新靶点与预测标志物。相关内容以“SLC2A1⁺ tumour-associated macrophages spatially control CD8⁺ T cell function and drive resistance to immunotherapy in non-small-cell lung cancer”为题发表在《Nature Cell Biology》上。

【主要内容】

一、临床现象：SLC2A1与CD8⁺T细胞呈“空间互斥”

作者首先对3例NSCLC术中标本进行空间转录组测序，发现SLC2A1是与IFN-γ应答基因最呈负相关的葡萄糖转运体；随后在38例切除样本（XQ队列）中，以1 mm²网格为单位做双标记IHC，证实“SLC2A1高/CD8低”区域与“SLC2A1低/CD8高”区域几乎不重叠，双变量莫兰指数 在50%患者达到显著负相关。小鼠LLC皮下瘤及原位肺癌模型重现了该“空间分离”。

图1 SLC2A1与CD8⁺ T细胞之间的反向空间关联

二、药理干预：抑制SLC2A1导致CD8⁺T细胞浸润+功能增强

选择性GLUT1抑制剂BAY-876在免疫健全小鼠显著抑制LLC、TC-1、B16-F10、MC38生长，但对免疫缺陷鼠无效；流式显示瘤内CD8⁺T细胞数量、IFN-γ⁺与TNF⁺比例均升高，而Treg、MDSC、NK、DC等无变化。CD8中和抗体可完全取消抑瘤效果，CD4中和则不影响，证实效应依赖CD8⁺T细胞。与αPD-L1单药无效对比，BAY-876联合αPD-L1显著协同，恢复免疫治疗敏感性。

图2 SLC2A1抑制促进αPD-L1治疗的疗效

三、细胞特异性机制：肿瘤细胞的SLC2A1缺失无效，TAM缺失才是关键

公共单细胞数据提示TAM是免疫群内SLC2A1最高群体。构建LLC-Slc2a1敲低株发现：肿瘤固有缺失不影响BAY-876疗效；而CSF1R抗体清除TAM则使药物失效。进一步利用Lyz2-Cre×Slc2a1^fl/fl条件敲除小鼠（Slc2a1cko），证实髓系特异性缺失足以重现BAY-876的抑瘤、增敏及CD8⁺T细胞活化表型；且敲除鼠对αPD-L1治疗由耐药转为敏感。

图3 巨噬细胞表达的SLC2A1决定了SLC2A1抑制的治疗效果

四、空间-功能解析：SLC2A1⁺TAM直接“驱赶”并杀伤邻近CD8⁺T细胞

多重免疫荧光显示，人NSCLC组织内SLC2A1⁺TAM周围100-500 μm环形区CD8⁺T细胞密度显著下降，而SLC2A1⁻TAM周围则富集；小鼠Slc2a1cko瘤内CD8⁺T细胞分布更为紧密，平均邻距缩短。机制上并非“葡萄糖让渡”——2-NBDG示踪显示敲除与否对CD8⁺T细胞糖摄取、迁移能力无影响；共培养实验揭示，SLC2A1⁺TAM通过升高ARG1、IL-10、TGF-β信号，抑制CD8⁺T细胞Ki-67表达并促进其Caspase-3活化，即直接造成增殖阻滞与凋亡。

图4 TAM中的Slc2a1条件性敲除损害抑制功能并增强CD8⁺ T细胞效应器功能

图5 NSCLC队列中CD8⁺ T细胞与SLC2A1⁺TAMs之间的空间依赖分布

五、临床转化：SLC2A1⁺TAM与CD8⁺T细胞的空间距离成为ICB疗效预测因子

对两个独立免疫治疗队列（SYS n=109；TUSM n=18）进行BayesPrism去卷积，发现SLC2A1⁺TAM高/SLC2A1⁻TAM低组患者PFS最短，且富集“活化CD8⁺T细胞”与“IFN-γ产生”通路显著低于相反组。进一步构建包含“CD8⁺T细胞密度、SLC2A1⁺TAM密度、两者平均距离”的列线图，其在发现集与验证集预测3年OS的AUC分别达0.80与0.71；高风险组患者接受αPD-(L)1治疗后OS显著缩短。

图6 CD8⁺ T细胞与SLC2A1⁺TAMs空间接近的预后价值

【全文总结】

SLC2A1⁺TAM通过强化自身葡萄糖摄取驱动代谢重编程，同时分泌免疫抑制分子，直接削弱并清除邻近CD8⁺T细胞，形成物理-功能双重“排斥区”；阻断TAM-SLC2A1可逆转空间排斥、恢复CD8⁺T细胞均匀浸润与效应功能，并使耐药肿瘤对免疫检查点抑制剂重新敏感。该发现不仅揭示“代谢-空间”互作在ICB耐药中的核心地位，也为NSCLC提供了可操作的联合靶点（GLUT1抑制剂+ICB）及空间生物标志物，为精准免疫治疗决策奠定理论与实验基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41556-025-01840-5