新版中华医学会《肝硬化肝性脑病诊疗指南》更新要点解读
2019-07-23 李小科, 王姗, 李志国, 甘大楠, 叶永安 临床肝胆病杂志
肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。为促进HE临床诊疗的规范化，中华医学会消化病学分会联合肝病学分会于2013年共同发布了《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》（以下简称“2013年共识”），美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会
肝性脑病（HE）是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流（以下简称门-体分流）异常所致的，以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。为促进HE临床诊疗的规范化，中华医学会消化病学分会联合肝病学分会于2013年共同发布了《中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）》（以下简称“2013年共识”），美国肝病学会（AASLD）和欧洲肝病学会（EASL）于2014年联合发布了《2014年AASLD／EASL慢性肝病肝性脑病实践指南》（以下简称“2014年指南”）。随着基础和临床研究的进展，对HE尤其是轻微型肝性脑病（MHE）的认识加深，中华医学会肝病学分会于2018年发布《肝硬化肝性脑病诊疗指南》（以下简称“2018年指南”），旨在为HE的临床诊断和治疗提供指导。本文通过对以上3篇指南进行比较，归纳新版指南的更新要点，以期提炼并领会指南核心内容，提高HE诊疗水平。
1 HE发病机制与诱发因素
HE的发病机制至今尚未阐明，在氨中毒学说、炎症反应损伤、假性神经递质学说等的基础上，2018年指南提出脑干网状系统功能紊乱可导致HE的发生，且脑干网状系统受损程度与HE病情严重程度一致，其机制在于脑干网状系统及黑质-纹状体系统的神经元活性受到不同程度的损害。脑干网状系统受损可出现意识障碍，黑质、纹状体病变可产生运动异常和肌张力改变，该机制的提出从解剖结构与病理改变解释HE意识和行为异常的部分原因，为临床上通过影像学手段发现早期病变提供新的思路。
对诱发因素的识别及尽早干预可有效降低HE的发病，故多项临床试验、系统评价积极探讨引起意识改变的因素。基于以上研究，2018年指南提出使用质子泵抑制剂（PPI）、感染幽门螺旋杆菌（HP）可能增加肝硬化患者发生HE的风险，由于肝硬化患者在上消化道出血过程中极易诱发HE，而PPI是基础治疗之一，如何定义PPI对于HE治疗的影响是临床实践中的关键问题，目前尚需研究证据进一步阐明PPI在HE高危人群中应用的利弊。
2 发病率调查
既往指南中均提出HE在肝硬化患者中发病率较高，但数据不统一，HE发病率在30%~45%，MHE在30%~84%，尤其是在进行经颈静脉肝内门体分流术后，患者发生显性肝性脑病（OHE）的比例更高。2018年指南提供了更新的本土化数据，住院的肝硬化患者中约40%存在MHE，而30%~45%的肝硬化患者和近50% 的经颈静脉肝内门体分流术后患者发生过OHE。以上统计数据与近年HE及MHE的筛查更获重视有关。
3 分类与分级
3篇指南皆沿用1998年第11届世界胃肠病大会推荐的HE分类标准，将HE分为 A、B、C 3 型。A型HE指发生在急性肝衰竭基础上的HE；B型HE是门-体分流所致，无明显肝功能障碍；C型指发生于肝硬化等慢性肝损伤基础上的HE。除了根据病因进行分类，2013年指南对C型HE细分为发作型HE（伴诱因、自发性、复发性）、持续型HE（轻型、重型、治疗依赖型）及轻微型HE。2014年指南将HE根据时程分为HE发作、HE复发和持续性HE， 其中HE复发是指时间间隔为6个月或以内的HE发作， 持续性HE是指行为改变持续存在， 夹杂着显性HE的复发；根据有无诱发因素分为自发型和诱发型（主要是C型）；并认为在对HE患者进行诊断描述时，应描述其分型、分级、发作时程以及有无诱发因素，比如“HE，C型，3级，复发型，有诱发因素”。而2018年指南不再细分亚型，C型HE的亚型只包括发作型HE（伴诱因）。这一改变与指南内未针对不同发作类型（自发、复发）的最常见诱因进行分类排序相呼应。
2013年共识依据West-Haven分级标准将HE分为0级、1级、2级、3级、4级，根据SONIC的分级标准，将MHE和1级HE归为隐匿性肝性脑病(covert hepatic encephalopathy， CHE)，将2、3、4级HE定义为OHE。2014年指南认为HE是一个连续的从大脑认知功能受损到意识昏迷的完整过程，将HE分为CHE和OHE，CHE包括MHE和1级HE，OHE包括2、3、4级HE。2018年指南采用修订后的HE分级标准，分为无HE、MHE、1级HE、2级HE、3级HE、4级HE，其中无HE、MHE对应传统West-Haven标准中的0级。既往研究表明临床无症状的MHE患者肝硬化人群中普遍存在，其发病率被严重低估。由于其可以直接影响患者从事精细工作的能力，对于驾驶等行为造成危害，并且可在短时间内发展为OHE，有较大潜在危害，并可能持续存在。因此，从3篇指南分级的变化也可以看出，2018年指南更强调对MHE的筛查。
4 诊断与评估
2013年共识及2014年指南对HE的诊断具有相似之处，首先排除精神疾病、代谢性脑病、颅内病变和中毒性脑病等，再根据基础疾病进行分类，参照West-Haven分级标准进行分级。对于OHE的诊断，2018年指南与2013年共识、2014年指南并无较大差别，但特别提出应注意寻找引起HE（B型、C型）的诱因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等。
在对MHE的诊断上，2013年共识主要依据肝性脑病心理测量评分，其中数字连接试验A(NCT-A)、数字符号试验2项均阳性即可诊断MHE，而2014年指南认为至少使用2种测试（包括神经心理学测试和神经生理学测试），采取何种方法取决于当地人口标准和可用性。2018年指南提出应符合以下主要诊断要点（1）、（2）及（3）~（6）中任意一条或以上，即可诊断为 MHE。主要诊断要点：（1）有引起 HE 的基础疾病，严重肝病和(或)广泛门-体侧支循环分流；（2）传统神经心理学测试指标中至少2项异常；（3）新的神经心理学测试方法中如动物命名测试（ANT）、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试，至少1项异常；（4）临界闪烁频率检测异常；（5）脑电图、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位异常；（6）功能性核磁共振成像异常。
相比之下，2018年对MHE的诊断要求的精细化程度更高，并提出新的测试方法：(1) ANT，指1分钟内列出尽可能多的动物名称，1个名称记1分，研究表明，15分在无HE和MHE/1级HE之间具有统计学差异，并提出三级评分标准，大于15分为0级，10~15分为1级，10分以下为2级，经过统计学分析认为ANT易于使用，并与HE程度和随访时HE≥2级发作的风险有关；(2) 姿势控制及稳定性测试：该项目用以评估患者对姿势和稳定性的控制能力，研究发现，MHE患者平衡模式和稳定性极限受损，可导致更高的跌倒风险；(3) 多感官整合测试：对受试者呈现间隔很短的2种不同方式的刺激（如图像、声音），评价患者判断刺激次序的能力。研究发现MHE患者的感官整合能力明显受损，表现为辨别图像和声音刺激时间间隔延长。传统的神经心理学测试方法易受年龄、教育水平等的影响，而新的心理学测试方法则在一定程度上消除了这些因素的存在。扫描测试也是2018年指南中首次提出的检测方法之一，对预后有贡献价值，但受教育背景影响较大。此外，对原有量表的本土化优化（如改良版NCT-B）有助于在我国获得更准确的诊断结果。随着智能工具的发展，基于Stroop测试（记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间来评估精神运动速度和认知灵活性）而研发的Encephal APP软件得到应用，研究表明该软件具有较好的重测信度，并可以对患者进行即时检验，使用方便，适合临床使用。
在指南提供的诊疗流程重点上，2013年共识建立的流程以“诊断”为重点，在基础疾病上，判断是否有神经精神状态的改变，若有则判断是否可诊断为HE，若无则对MHE进行筛查；而2018年指南建立的流程以“治疗和预防”为重点，强调对疾病严重程度的分层管理，并补充对HE/MHE高风险的一级预防、治疗症状改善后进行二级预防等。说明对于MHE的提前干预随着对其风险的深入认识而逐渐获得重视，强调通过具有可操作性的分级预防策略提前终结相关风险。
5 临床治疗
5.1 治疗原则
早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。2013年共识提出HE的治疗应以去除诱因、营养支持、个体化治疗为主；2018年指南则是在此基础上增加了分级预防策略，一级预防的重点是针对病因及营养支持，减少MHE/OHE发生，二级预防的重点是对患者及其家属进行健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。
5.2 药物应用
5.2.1 降血氨药物
高氨血症是HE发生的重要因素之一，乳果糖、拉克替醇、门冬氨酸-鸟氨酸、α晶体利福昔明、微生态制剂等可降低氨的生成和吸收而发挥治疗作用。2018年指南对于乳果糖、利福昔明的应用提供了更加明确、细化的治疗意见：（1）乳果糖：作为临床常用药物，在上述所有指南中乳果糖皆被列为HE的一线用药，值得注意的是，2018年指南特别强调了乳果糖在改善MHE心理测试结果、阻止MHE发展方面具有重要作用，是在指南中首次对MHE应用乳果糖的治疗提供了直接的意见支持。（2）α晶体利福昔明：该药物可减轻HE症状、预防HE发生，2014年指南推荐利福昔明是乳果糖用于预防OHE复发时一种有效的添加治疗，但并未对其用法剂量进行明确说明，2013年共识指出我国批准剂量为400 mg/次，口服1次/8 h，2018年指南更新常用剂量为800~1200 mg/d，分3~4次口服，并明确指出对B型HE无明确效果。
5.2.2 镇静药物的应用及精神异常患者的处理
2013年共识和2018年指南都提出对于有苯二氮卓类或阿片类药物诱因的HE昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮改善异常精神状态，而2014年指南仅提及氟马西尼可以暂时改善OHE的精神状态，不会改善康复或生存状况。由于HE发作期患者的行为异常将严重干扰治疗并增加患者自身风险，而临床医生在为HE患者应用镇静药物时相对保守。针对这一问题，2018年指南基于临床安全及有效性证据，首次提出对于严重精神异常患者，在征得家属同意后，可使用丙泊酚控制症状。
5.2.3 中医药治疗
2018年指南首次肯定中医药在HE/MHE防治中的作用，提出急性病发时以安宫牛黄丸化痰解毒、醒脑开窍、中药煎剂保留灌肠通腑开窍，病情平稳时以扶正化淤片、安络化纤丸和复方鳖甲软肝片等中成药扶正补虚、活血化瘀，充分体现“急则治其标，缓则治其本” 的原则。尽管中医药在改善HE症状、优化结局指标、提高生命质量等方面具有一定作用，但指南推荐的中成药主要针对肝硬化环节，在HE（包括OHE及早期无症状阶段）患者中，如何通过合理的中药治疗控制发作，并形成与现有西药治疗优势互补的治疗策略，仍是有待解决的问题。
5.3 合并HP感染的处理意见
2018年指南首次指出清除HP或可有利于临床预防及治疗肝硬化HE，有Meta分析=证实HP感染与HE发病风险之间具有潜在联系，但其因果关系尚不明确，推测HP感染可能作为宿主微生态的一部分参与了HE发展的某些过程。未来的研究需要评估HP感染对HE发展的影响。值得关注的是，抗HP治疗可能存在诱发肠道菌群紊乱的潜在风险，对于HE的预防和治疗存在不利影响，是在执行指南意见的临床操作过程中需要加以考量的因素。参阅指南相应文献，目前证据尚不统一，对于HE人群抗HP的获益仍需通过研究进一步明确。
5.4 启动与停止治疗的时机选择
在2014年指南中建议除个别情况之外， 并不常规推荐对MHE和CHE进行治疗。作为 2018年指南的更新亮点，首次明确MHE是恰当的治疗时机，推荐一旦诊断MHE应立即进行治疗，解决了这一临床常见的疾病早期阶段“是否应治疗”以及“如何治疗”缺乏共识的问题。不难看出，2018年指南更加重视MHE的诊断与治疗，其目的在于防止进展至OHE。在停药时机的选择上， 2014年指南提出在诱发因素 (感染、出血等) 已经得到良好控制，或者肝功能或营养状况得到改善的情况下，可停止预防性治疗，而在2013年共识和2018年指南中未作明确规定。考虑到MHE可能在患者中持续存在，对于停药时机的确定仍是有待解决的临床关键问题。
6 营养支持
肝硬化患者因摄入不足、能量代谢障碍等原因存在不同程度的营养不良，2014年指南和2018年指南皆推荐每日理想的能量摄入为35~40 kcal/kg。传统观念认为对于HE患者应严格限制蛋白质饮食的摄入，然而长时间过度限制蛋白饮食可造成肌肉群减少，更容易出现HE。2018年指南首次提出蛋白质补充原则，明确3~4级HE患者禁止从肠道补充蛋白质；MHE、1~2级HE患者开始数日应限制蛋白质，控制在20 g/d，随着症状的改善，每2~3 d可增加10~20 g蛋白；植物蛋白优于动物蛋白；静脉补充白蛋白安全；慢性HE患者，鼓励少食多餐，掺入蛋白宜个体化，逐渐增加蛋白总量，对于提高患者生活质量，避免MHE/HE复发具有重要意义。
7 预防调护
2018年指南对于HE患者的在院护理首次提出“三防三护”的概念，“三防”指防走失、防伤人、防自残，“三护”指床档、约束带、乒乓球手套。强调医护工作者在治疗之外，还应密切关注患者精神症状的变化、饮食结构是否合理、生命体征的变化等，并指出睡眠障碍及注意力下降是OHE最早表现，应指导家属密切观察。为该病的早期预警和发病后护理提供了细化的指导意见。
8 结语
通过不同版本指南的对比可以看出，随着研究的深入，2018年指南对于HE、MHE的诊断流程更加细致规范，从分级预防角度强调MHE的筛查。首次提供了对于MHE治疗的意见，为该病的早期治疗提供了意见；首次提出HE患者或可从抗HP治疗中获益，而我国作为HP高流行地区，具有重要的实践意义；首次明确了镇静药物如丙泊酚的使用意见，首次提出了“三防三护”概念，为OHE精神异常人群的行为控制与护理提供了标准。以上更新亮点为临床相应问题的解决提供了依据。值得关注的是，2018年指南首次肯定了中医药的治疗作用，但其适用证型、辨证标准等相关中医临床问题仍有待完善。笔者团队目前正在针对基于肝硬化的HE人群，尤其是MHE中医辨证及规范治疗等问题开展工作，力争为解决上述问题提供参考。
引证本文：李小科， 王姗， 李志国， 等. 2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》更新要点解读[J]. 临床肝胆病杂志， 2019， 35(7)： 1485-1488.
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