武汉大学，最新Nature Cancer，肿瘤治疗新靶点！

免疫检查点抑制剂通过激活T细胞显著改善了肿瘤治疗结局，但其疗效高度依赖先天免疫的充分激活。越来越多的研究表明，肿瘤细胞内源性“病毒模拟”核酸的积累可触发先天免疫感知通路，尤其是以 TBK1–IRF3 为核心的信号轴，从而诱导干扰素反应并连接适应性免疫。除放化疗和表观遗传靶向药物外，部分 CDK 抑制剂同样可激活先天免疫并增强免疫治疗效果。尽管 CDK4/6 抑制剂已在临床取得成功，多个转录相关 CDK 也逐渐受到关注，但 CDK10 的免疫功能仍不清楚。

在这项研究中，武汉大学张金芳团队进行了体内CRISPR筛选，并确定CDK10是肿瘤免疫监视的关键抑制因子。机制上，CDK10磷酸化DNMT1和RAP80，减少双链RNA和r环的积累，从而减轻MDA5和cGAS介导的先天免疫途径的激活。激在临床上，肿瘤中CDK10的低表达与更好的免疫治疗反应相关。这些发现表明CDK10是肿瘤免疫的关键调节剂和潜在的治疗靶点。相关工作以“CDK10 suppresses nucleic acid sensors-mediated antitumor immunity”为题发表在Nature Cancer。

【文章要点】

一、CDK10作为癌症免疫逃避的驱动因素

作者通过体内 CRISPR/Cas9 激酶组靶向筛选，系统鉴定了肿瘤免疫逃逸相关的关键激酶。研究在免疫完整与免疫缺陷小鼠中对比筛选结果，发现多种在免疫压力下显著耗竭的基因，其中 CDK10 表现尤为突出。生信分析与临床样本验证显示，CDK10 在结直肠癌中高表达，且与免疫检查点抑制治疗耐药高度相关。功能实验进一步证实，敲除 Cdk10 不影响肿瘤细胞体外增殖或免疫缺陷小鼠中的肿瘤生长，但在免疫完整小鼠中显著抑制多种肿瘤模型的生长。机制上，只有野生型而非激酶失活突变体 CDK10 能恢复肿瘤生长，表明其激酶活性对免疫逃逸至关重要。研究确定 CDK10 是肿瘤内源性免疫抑制的重要调控因子，具有潜在治疗价值。

图1 CDK10作为癌症免疫逃避的驱动因素

二、CDK10抑制核酸传感器介导的先天免疫反应

研究团队结合转录组、蛋白组及体内肿瘤单细胞测序，筛选出 84 个在 CDK10 缺失后一致上调的关键基因，这些基因显著富集于先天免疫与抗病毒反应相关通路。功能分析显示，Cdk10 缺失在多种肿瘤细胞中显著增强 TBK1 和 IRF3 的磷酸化水平，并诱导大量干扰素刺激基因（ISGs）表达，而这一效应依赖 CDK10 的激酶活性。机制上，作者证明 CDK10 主要通过抑制 cGAS–STING 和 MDA5 两条核酸感知通路，限制 TBK1–IRF3 轴的激活，从而削弱肿瘤细胞内源性先天免疫信号。体内实验进一步表明，单独敲除 cGas 或 Mda5 可部分逆转 Cdk10 缺失的抑瘤效应，而双重敲除则几乎完全消除该免疫依赖性肿瘤抑制作用。临床样本分析也证实 CDK10 低表达与更强的先天免疫激活显著相关，明确了 CDK10 作为肿瘤免疫逃逸关键抑制因子的作用机制。

图2 CDK10抑制核酸传感器介导的先天免疫反应

三、CDK10抑制增强免疫检查点阻断治疗的应答

作者发现，在免疫完整小鼠中，Cdk10 缺失显著增强抗 PD-1 治疗的抑瘤效果，表现为肿瘤生长明显受抑、动物生存期延长，并伴随肿瘤内 CD8⁺ T 细胞及 IFNγ/TNF/GZMB 阳性效应 T 细胞显著增加；该现象在结直肠癌和黑色素瘤模型中均得到验证。进一步利用肠上皮特异性 Cdk10 敲除小鼠，作者证实 Cdk10 缺失可抑制结直肠肿瘤发生，并显著增强 PD-1 阻断治疗的疗效。临床数据分析显示，CDK10 表达与肿瘤 CD8⁺ T 细胞浸润呈显著负相关，低 CDK10 表达患者对 PD-1 治疗反应更佳且生存获益更明显。研究表明，CDK10 是调控肿瘤免疫微环境和 ICB 疗效的关键因子，兼具潜在治疗靶点和预测性生物标志物价值。

图3 CDK10抑制增强免疫检查点阻断治疗的应答

四、CDK10抑制剂增强免疫检查点阻断治疗的疗效

作者进一步通过药理学手段验证了靶向 CDK10 的可行性。研究发现，CDK10 抑制剂 ponatinib 和 NVP-AST487 在肿瘤细胞中可降低 DNMT1 蛋白水平，诱导 dsRNA 和 R-loop 积累，激活 TBK1–IRF3 信号轴并上调多种抗病毒基因和 ISGs，其效应高度模拟 Cdk10 基因敲除；而在 Cdk10 缺失背景下，上述抑制剂不再产生叠加作用，表明其免疫激活效应依赖 CDK10。在免疫完整小鼠中，这两种抑制剂仅在 Cdk10 野生型肿瘤中显著抑瘤，进一步证明其抗肿瘤活性具有 CDK10 依赖性。联合治疗实验显示，CDK10 抑制剂与抗 PD-1 联用可显著优于任一单药，显著增强肿瘤控制并增加肿瘤内效应性 CD8⁺ T 细胞浸润。整体而言，研究表明药理性抑制 CDK10 可激活先天免疫并显著增强免疫检查点治疗疗效，为 CDK10 高表达肿瘤提供了新的联合免疫治疗策略。

图4 CDK10抑制剂增强免疫检查点阻断治疗的疗效

【结论与展望】

总之，作者的研究揭示了CDK10在肿瘤细胞中的免疫抑制作用。通过磷酸化DNMT1和RAP80，CDK10作为dsRNA和R-loop积累的抑制因子，从而减弱MDA5和cGAS通路的激活。抑制CDK10，无论是基因上还是药理学上，都会导致先天免疫激活，增加肿瘤免疫原性，并改善对ICB的反应。这些发现表明，CDK10代表了联合免疫治疗策略的一个有希望的靶点，特别是在免疫“冷”和治疗耐药的肿瘤中。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s43018-025-01100-3