Am J Clin Dermatol：巴瑞替尼治疗重度斑秃长期安全性观察，长达4年用药结果及临床启示

亮点摘要：

• 本研究汇总了BRAVE-AA1与BRAVE-AA2两项III期临床试验中，重度斑秃患者连续使用巴瑞替尼长达4年的安全性数据，发现未出现新的安全信号。
• 严重不良事件（SAE）发生率低，且在超过两年半的中位随访期间保持稳定，未观察到严重感染、血栓事件或主要心血管事件的新增病例。
• 血脂水平虽有轻度升高，但总体可控，且恶性肿瘤发生率维持在斑秃患者基线人群预期范围内。

研究概述

重度斑秃（Alopecia Areata, AA）作为自身免疫性脱发疾病，给患者带来显著的身心影响。近年来，作为Janus激酶（JAK）抑制剂的巴瑞替尼（baricitinib）在临床试验中展现了良好的治疗潜力，并于2022年获得多国监管机构批准用于重度AA的治疗。文章“Safety of Baricitinib in Adults with Severe Alopecia Areata from Two Phase III Trials Over a Median of 2.3 Years and Up to 4 Years of Treatment”发表在顶尖皮肤病学期刊American Journal of Clinical Dermatology（2025年第26卷），报告了BRAVE-AA1与BRAVE-AA2两项III期临床试验中，累计1303例接受巴瑞替尼治疗患者的长期安全性数据，最长随访达4年，涵盖了疗效期延伸及桥接延长治疗阶段。该文通过整合不同剂量及用药时长的患者数据，系统评估了巴瑞替尼在延续治疗中的不良事件特点及发生率，为临床长期治疗提供关键安全参考。

研究背景与现状

随着JAK－STAT信号通路的深入解析，JAK抑制剂成为多种慢性炎症及免疫相关疾病重要的治疗工具。斑秃作为一种自身免疫介导的非瘢痕性脱发，长期以来缺少经严格临床试验证实的系统性治疗方案，患者治疗需求未能充分满足。巴瑞替尼作为选择性JAK1/JAK2抑制剂，被批准用于风湿性疾病及重度斑秃的治疗，尤为注重其长期安全性，考虑患者多数为年轻健康成年人，需长期使用维持疗效，且部分不良事件尚需时间累积监测。

目前，虽已有104周随访的安全性报道，但持续观察能更准确界定罕见或迟发性不良事件的风险。此背景下，本研究集成BRAVE-AA1及BRAVE-AA2试验数据，延伸观察时间，通过疫学指标（如事件发生率IR，单位为100患者年）等方法，系统评估治疗期间的严重不良事件、特殊关注不良事件（AESIs）、实验室指标变化及死亡率，补充并完善巴瑞替尼安全性数据库。

研究方法

本研究为两项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计的多中心III期临床试验（BRAVE-AA1为适应性II/III期，BRAVE-AA2为III期），共纳入年龄18-70岁的重度斑秃患者（SALT评分≥50，代表至少半数头皮脱发），并经历6个月以上持续脱发期。试验设计包含36周的安慰剂对照期，随后进入68周长延长期及最长96周桥接延长期。患者被随机分配接受巴瑞替尼1 mg、2 mg或4 mg剂量，或安慰剂，随访期间允许调整剂量或停药。

本文分析了两个整合数据集：（1）Extended BARI AA，涵盖从基线持续使用2 mg或4 mg剂量的患者，数据截止时如调整剂量即刻截断；（2）All BARI AA，包含所有接受过巴瑞替尼任何剂量的患者数据，涵盖起始至最多4年治疗期。关键安全终点包括治疗新发不良事件（TEAE）、严重不良事件（SAE）、特殊关注事件（AESI）、实验室异常。发生率以每100患者年（IR）计。

研究结果

总体患者特征及用药暴露

• All BARI AA纳入1303名患者，累计暴露达2789.7患者年，采用巴瑞替尼中位用药时间约825天（2.3年），最长1460天（4年）。
• 基线平均年龄为37.5岁，女性占61.7%，平均头皮脱发率86%（SALT 85.8分）。伴发高脂血症、肥胖、吸烟、糖尿病和高血压等既往疾病比例与一般重度斑秃患者人群相当。

治疗新发不良事件（TEAE）

• 大部分TEAE为轻度至中度，最常见为COVID-19感染、上呼吸道感染、头痛、鼻咽炎、痤疮、尿路感染、及肌酸激酶升高。
• All BARI AA中约79%患者发生至少1例TEAE，IR在107.5/100患者年。
• 严重不良事件（SAE）发生率低（IR=2.6/100患者年），各剂量组均无显著差异。无死亡报告。

不良事件（AESI）

• 自上次104周分析后，无新增严重感染、机会性感染、结核、主要心血管事件（MACE）、深静脉血栓症（DVT）、肺栓塞（PE）等。
• Herpes zoster（带状疱疹）与herpes simplex（单纯疱疹）发病率稳定，IR分别约1.9和1.5。
• 恶性肿瘤总体发生率低且稳定，NMSC（非黑色素皮肤癌）IR为0.1，其他恶性肿瘤IR为0.2（含乳腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤等病例）。

实验室检查变化

• 血脂水平有所上升：总胆固醇平均升高16-21 mg/dL，LDL-C上升约10-12 mg/dL，HDL-C上升约8 mg/dL，乳比值无明显变动，变化趋势稳定并在一年前后达峰后保持平稳。
• 肌酸激酶升高更常见于4 mg组，IR为4.1，但无确认肌溶解症病例。
• 肝酶、血红蛋白、白细胞及血小板相关异常发生率低，无血液学严重不良事件。

停药及转用情况

• 约53%的患者因研究设计限制或其他原因停药，停药原因以效果不佳及AE为主，AE导致的停药IR为1.7/100患者年，剂量组间无差异。
• 少数患者开始或终止使用他汀类降脂药，脂质管理总体较优。

表1 基线患者特征简表（All BARI AA，N=1303）

表2 主要安全性总结（All BARI AA，N=1303）

讨论与意义

本研究补充了巴瑞替尼治疗重度斑秃患者超过两年，最长达四年的安全性数据，揭示其长期应用的良好耐受性和安全性。这对临床具重要指导意义。一方面，风险评估发现各类严重不良事件、心血管事件、血栓事件及恶性肿瘤发病率均处于该患者群体的自然发病范围内，说明长期用药未导致疾病外风险明显上升。另一方面，血脂轻微升高虽为类药物特征，但并未引发更多临床并发症，也未导致药物停用，提示监测和管理该类变动有效。高达42%的患者基线即有高脂血症，提示斑秃患者存在一定的代谢异常风险，需临床关注。

鉴于斑秃患者通常为年轻健康成年人，任何潜在严重不良事件都可能影响持续用药意愿及安全，长期和大样本的安全数据尤为关键。此外，本文采集的真实世界时长数据兼顾了剂量变化及临床操作，增强了结果的真实性和实用性。

本研究的局限包括：受限试验设计，部分人群（如高风险心血管患者或多重血栓风险患者）被排除，未能评估极高危患者情况；延伸数据中患者数量随时间递减，也限制了晚期长期安全事件的统计学力量；此外，年龄、合并症及区域差异对不良事件风险的细致分析尚待深入。未来研究可关注更广泛患者群体，整合真实世界数据库，开展预测风险因子研究，以进一步优化治疗管理。

梅斯小编点评

该项4年超长随访安全数据，填补了重度斑秃JAK抑制剂长期用药风险评估的重要空白。巴瑞替尼不良事件发生率稳定且低风险，强化了其作为重度斑秃系统治疗的地位。作为自免疫皮肤病患者，除了疗效，患者及医师极为关心用药安全。文章提供的循证依据将有助于临床医生在告知患者同时，合理监控血脂及感染风险。未来，借助更大规模人群及多中心数据库，结合不同种族、年龄分层分析，将更全面揭示长期安全谱，同时探究异质人群的药物反应差异，实现个体化治疗。综上，研究成果对推动巴瑞替尼的临床应用与患者管理具有重要指导价值。

原始出处

King B, Mostaghimi A, Shimomura Y, et al. Safety of Baricitinib in Adults with Severe Alopecia Areata from Two Phase III Trials Over a Median of 2.3 Years and Up to 4 Years of Treatment. Am J Clin Dermatol. 2025;26(2):xxx–xxx. doi:10.1007/s40257-025-00932-0