年度盘点 | 高庆坤教授：2025年结直肠癌治疗的研究进展与解读

深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

编者按

2025年度肿瘤领域涌现了哪些具有里程碑意义的研究？哪些突破正在重塑临床实践？【医悦汇】年度盘点栏目力邀国内多位顶尖专家，拨开迷雾，聚焦精髓，对全年最重磅的进展进行权威梳理与深度解读。本系列盘点旨在为同道呈献一份脉络清晰、见解独到的年度学术答卷，共同前瞻未来方向。

2025年是结直肠癌（CRC）诊疗领域具有里程碑意义的年份。从分期系统的精细化重构、围手术期治疗的革命性突破，到晚期系统治疗的分子级分层深化，再到循环肿瘤DNA（ctDNA）临床应用的“冰与火之歌”，多项重磅研究在这一年集中发布，不仅重塑了临床实践的标准，更为未来的精准治疗方向奠定了坚实基石。本文中北京大学首钢医院高庆坤教授、李明教授系统梳理并深度解读了2025年度结直肠癌领域的重大进展，剖析其背后的临床与科学逻辑，并展望2026年的发展趋势。

围手术期治疗从“千人一面”到“分子导航”的范式革命

围手术期治疗的核心目标已从单纯的“降低复发风险”演进为“实现深度缓解、豁免过度治疗、保全器官功能、提升生活质量”的多维目标。2025年，该领域在dMMR/MSI-H（错配修复缺陷/微卫星高度不稳定）型结肠癌中取得了颠覆性成就，同时在pMMR/MSS（错配修复正常/微卫星稳定）型局部晚期直肠癌中实现了关键性突破。

dMMR/MSI-H结肠癌：免疫治疗全面“前移”，新辅助模式成新标准

长期以来，dMMR/MSI-H型结肠癌对传统化疗不敏感，而免疫治疗在晚期患者中疗效显著。2025年，免疫治疗成功“前移”至局部晚期阶段，并确立了其核心地位。

NeoShot-III研究（中国双免方案的里程碑）：于2025年ESMO IO大会公布的这项Ⅲ期研究中期结果显示，伊匹木单抗N01（IBI310）联合信迪利单抗的双免疫新辅助方案，在ⅡB-Ⅲ期MSI-H/dMMR结肠癌患者中取得了惊人的病理完全缓解（pCR）率82.0%，R0切除率达100%。即使在84%的高危患者中，pCR率也高达78.6%。这一数据远超历史对照（约35%），将此类疾病的新辅助疗效推至前所未有的高度。更关键的是，试验组仅1.6%的患者需要术后辅助化疗，而直接手术组为21.3%，这为实现“深度缓解+豁免化疗”提供了高级别循证证据。

疗效谱系的完善：从RESET-C研究的单周期帕博利珠单抗（pCR率44%），到NICHE-2研究的双免疫（纳武利尤单抗+伊匹木单抗，pCR率68%），再到NeoShot研究的中国双免方案（pCR率80%以上），数据清晰地表明：免疫治疗周期数与pCR率呈正相关。这为临床实践中根据治疗目标（快速手术、器官保留或豁免手术）灵活选择方案提供了依据。

临床实践的核心转变：基于NICHE-2研究（3年DFS达100%）和NeoShot等研究的卓越数据，对于局部晚期dMMR结肠癌，尤其是临床高危（T4或N2）或有器官保留需求的患者，新辅助免疫治疗已成为首选策略。相较之下，术后辅助免疫治疗（如ATOMIC研究模式）虽然有效，但面临疗程更长（12个月）、毒性叠加等问题。因此，新辅助免疫优于辅助免疫的理念正在形成共识。

pMMR/MSS局部晚期直肠癌（LARC）：联合策略打破“免疫冷”困境

对于占比超过85%的pMMR/MSS型LARC，免疫单药疗效有限。2025年的研究探索了免疫治疗联合放化疗（CRT）或全程新辅助治疗（TNT）的潜力，并证实了短程放疗（SCRT）的独特优势。

SPRING-01研究：这项随机对照试验显示，在传统短程放疗（SCRT）联合CAPOX化疗的TNT基础上，加入信迪利单抗，可将pCR率从32.7%显著提升至59.2%。这证明免疫治疗能有效增强SCRT-TNT方案的疗效。

中国多项研究的协同验证：中山大学肿瘤防治中心的研究（SCRT-CAPOX±信迪利单抗）显示，加入免疫治疗后，临床完全缓解（cCR）率从3.0%升至16.4%，器官保留（观察等待）率从3.0%升至13.4%，同时永久性造口（APR手术）率从7.1%降至3.5%，实现了 “疗效”与“功能”的双赢。UNION研究、TORCH研究等也取得了类似的高pCR率（40%-55%）。

关键启示：在pMMR/MSS LARC中，SCRT联合免疫治疗和化疗的TNT模式，可能优于传统长程放化疗联合免疫的模式，在显著提高pCR率和器官保留机会方面展现出更大潜力。

晚期系统治疗分子分型“深水区”的精准导航

晚期结直肠癌的治疗已全面进入基于分子特征的“精细化航海”时代。2025年，各主要分子亚型均迎来了改变实践的标准方案。

主要分子亚型的突破性进展

BRAF V600E突变型mCRC（约占10%）：BREAKWATER研究确立了恩考芬尼（BRAF抑制剂）+ 西妥昔单抗（抗EGFR单抗）+ mFOLFOX6化疗作为一线新标准，中位总生存期（OS）突破30个月，较传统化疗方案（15.1个月）实现翻倍。对于不耐受化疗的患者，双靶方案（恩考芬尼+西妥昔单抗）也提供了有效选择。

KRAS G12C突变型mCRC（约占3%）：CodeBreaK 101研究更新数据显示，索托拉西布（KRAS G12C抑制剂）+ 帕尼单抗 + FOLFIRI方案在后线治疗中中位OS达15.6个月，一线治疗失败者OS更达22.0个月，为这一难治亚群带来新希望。

MSI-H/dMMR型mCRC（约占5%）：CheckMate 8HW研究长期随访数据进一步巩固了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫方案在一线治疗中的绝对优势，其持久的无进展生存（PFS）和二次无进展生存（PFS2）获益，使其成为全线治疗的标杆。

RAS/BRAF野生型mCRC：ANCHOR研究证实，口服多靶点TKI安罗替尼联合CAPOX一线治疗的疗效非劣于标准方案贝伐珠单抗联合CAPOX，且口服维持方案提高了治疗便利性，为患者提供了新选择。

MSS型mCRC的联合探索：针对这一最大群体，联合策略是破局关键。STELLAR-303研究显示，多靶点TKI（Zanzalintinib）+ PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗）优于瑞戈非尼；DeFianCe研究则探索了DKK1抑制剂联合抗血管与化疗的潜力。这些研究为“免疫冷”肿瘤的转化治疗提供了新思路。

腹膜转移治疗的挑战

CAIRO6研究表明，对于可切除的单纯腹膜转移，围手术期系统治疗（含贝伐珠单抗）虽可延长无进展生存期（PFS），但未能显著改善总生存期（OS），揭示了当前系统治疗对抗腹膜这一特殊转移灶的局限性，亟待开发新的局部与系统治疗策略。

MRD（ctDNA）的“冰与火之歌”预后价值的火焰与干预研究的寒潮

循环肿瘤DNA（ctDNA）用于检测微小残留病灶（MRD），是2025年最富戏剧性的领域。其强大的预后预测价值已被多项研究（如BESPOKE研究、GALAXY研究）反复验证，术后ctDNA阳性意味着复发风险激增10倍以上。然而，基于ctDNA状态进行前瞻性干预的临床研究却集体遭遇“滑铁卢”。

干预研究的挫折：DYNAMIC-III研究（针对III期结肠癌）、ALTAIR研究（针对术后MRD阳性患者使用TAS-102）、PEGASUS研究和COBRA研究等旨在通过“加减法”精准调整辅助治疗的研究，均未达到改善无复发生存（RFS）的主要终点。

失败原因深度剖析

1. 检测方法学局限：早期研究（如DYNAMIC-III研究）采用的“肿瘤未知”（tumor-naive）固定Panel技术，在灵敏度和特异性上可能不足。目前主流方向已转向基于全外显子测序的个体化定制“肿瘤知情”（tumor-informed）检测。

2. 干预策略过于粗放：多数研究仅依据ctDNA“阳性/阴性”的二元结果进行“一刀切”干预，忽视了肿瘤分子负荷（定量值）这一关键维度。ALTAIR研究的事后分析提示，高肿瘤分子负荷（MTM）的患者可能更能从干预中获益。

3. 治疗手段效力不足：对于MRD阳性患者，单纯延长辅助化疗时长或升级化疗方案（如改用FOLFOXIRI），可能不足以有效清除所有残留肿瘤细胞。未来需探索更有效的干预手段，如针对特定分子特征（如MSI-H，RAS突变）联合靶向或免疫治疗。

未来方向：MRD的应用正从定性走向定量。未来的研究需基于更精准的检测技术，根据ctDNA的定量水平进行风险分层，并探索个体化的强化治疗组合（如“化疗+免疫”或“化疗+靶向”）。ctDNA清除率能否作为干预性研究的替代终点也值得探讨。

外科手术与分期系统走向技术与评估的双重精准

机器人手术的高级证据

复旦大学附属中山医院的REAL试验（发表于JAMA）提供了迄今最高级别的证据，证实对于中低位直肠癌，机器人手术相较于腹腔镜手术，能显著降低3年局部复发率（1.6% vs 4.0%），提高3年无病生存率（87.2% vs 83.4%），并在排尿、性功能和排便功能保护方面更具优势。这推动了机器人手术向中低位直肠癌首选术式的迈进。

AJCC第9版TNM分期系统（提案）的更新

2025年ASCO公布的更新提案基于全球超21万例患者的数据，旨在解决第8版分期中部分亚期生存曲线分离不佳的问题。主要更新包括：

强化T分期权重，弱化N分期权重：例如，T4aN0被归为Ⅱb期（原Ⅲa期），而T1-2N2b则被归为Ⅲa期（原Ⅲb期）。

全面整合癌结节（TD）：不再仅限于N1c，而是根据TD数量（1-3个 vs ≥4个）将其整合进Ⅱ期和Ⅲ期的多个亚分期中。

提升预后判别精度：新分期下，Ⅰ至Ⅲc期各亚期间的生存曲线实现了清晰且具有统计学差异的分离。

东西方差异的启示：验证数据中，日本患者同一分期的生存率优于荷兰患者，提示在系统治疗全球化的背景下，外科手术质量是影响M0期患者预后的最关键变量之一。

当前挑战与未来展望（2026趋势预测）

面临的挑战

1. MRD临床转化的困境：如何将强大的预后工具转化为有效的治疗干预，是最大的临床科学难题。

2. MSS型肿瘤免疫疗效瓶颈：联合策略虽有效，但缓解率和生存获益远未达到MSI-H型的高度，且缺乏可靠预测标志物。

3. 治疗格局复杂化下的决策优化：面对围手术期和晚期阶段爆炸式增长的治疗选择，如何为患者制定最优的全程管理序列，挑战巨大。

4. 罕见靶点药物的可及性与耐药：针对KRAS G12C，HER2，NTRK等靶点的药物疗效显著，但可及性、耐药机制及最佳组合仍是问题。

2026年发展趋势预测

1. MRD进入2.0时代：重点将从验证预后转向优化定量检测技术和探索有效干预。基于个体化定制的检测、动态监测及针对特定分子表型的联合干预研究（如MRD阳性联合免疫治疗）将加速。

2. 新辅助/围手术期治疗策略持续深化：dMMR结肠癌新辅助免疫治疗适应症将加速获批并普及。研究重点将转向利用新辅助治疗实现更高器官保留率，并探索ctDNA作为新辅助疗效预测和手术决策的生物标志物。pMMR直肠癌的SCRT-免疫-TNT最佳模式将成为研究热点。

3. 晚期治疗进一步“细分”与“联合”：针对罕见靶点的药物研发继续推进。MSS型mCRC将探索更多元的免疫联合方案（如联合表观遗传药物、新型免疫激动剂、抗体偶联药物ADC）。ADC药物在结直肠癌的初步临床数据有望亮相。

4. 人工智能与全程管理：AI临床决策支持系统将更广泛应用于整合分子信息、影像学和临床数据，为患者推荐个体化的全程管理方案。患者报告结局（PRO）和生活质量（QoL）在疗效评估中的权重将不断增加。

5. 外科技术与分期整合：机器人手术将随着培训体系完善而更广泛普及。新的分期系统将正式发布并整合分子标志物（如ctDNA状态），向“预后-预测一体化”的bTNM分期演进。

结语

2025年，结直肠癌诊疗领域在精准与整合的道路上迈出了坚实而深刻的步伐。我们见证了dMMR结肠癌新辅助免疫治疗的崛起、各分子亚型晚期治疗标准的刷新、MRD预后价值的确认与干预困境的反思，以及外科技术与分期系统的同步精进。展望2026，结直肠癌的治疗将继续围绕 “更早、更精、更个体化”的核心，其驱动力将是基于多维组学信息的精细化分层、贯穿疾病全程的动态管理，以及多学科团队的紧密协作。最终目标是在不断提升疗效的同时，最大限度地改善每一位患者的生存质量，真正实现从“治疗疾病”到“治愈患者”的跨越。