三阴性乳腺癌的免疫治疗

2019-06-12 佚名 肿瘤资讯

三阴性乳腺癌(TNBC)即ER、PR、 HER2表达都是阴性的乳腺癌类型,约占所有乳腺癌的15-20%,与激素受体阳性和HER2阳性型乳腺癌相比,TNBC与早期发病、侵袭性强和不良预后有关,目前全身治疗标准仍以化疗为主。近年来针对TNBC治疗靶点的研究热点很多,包括聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检测点、抗雄激素和表观遗传靶点等,当下最热门的是免疫治疗。

三阴性乳腺癌(TNBC)即ER、PR、 HER2表达都是阴性的乳腺癌类型,约占所有乳腺癌的15-20%,与激素受体阳性和HER2阳性型乳腺癌相比,TNBC与早期发病、侵袭性强和不良预后有关,目前全身治疗标准仍以化疗为主。近年来针对TNBC治疗靶点的研究热点很多,包括聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、免疫检测点、抗雄激素和表观遗传靶点等,当下最热门的是免疫治疗。

程晶主任医师、教授、博导,华中科技大学协和医院肿瘤中心乳腺肿瘤科主任,中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委,中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会常委,中国南方肿瘤临床研究协会乳腺癌专委会常委,中国医师协会精准医疗乳腺癌专委会委员,湖北省抗癌协会乳腺癌专委会副主任委员,湖北省乳腺甲状腺学会副会长,亚太医学生物免疫学会常务理事,湖北省医学生物免疫学会放射免疫专委会主任委员

近几年针对乳腺癌开展了很多免疫治疗相关的研究,其中针对TNBC的免疫治疗研究最多,免疫检查点阻断(ICB)是最为常见的乳腺癌免疫疗法研究形式。免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护性分子,它能防止T细胞过度活化造成的正常组织损伤,避免自身免疫反应。肿瘤细胞可以过度表达免疫检查点分子和相关配体,以抵抗人体免疫反应,逃避免疫监视和免疫杀灭,从而促进其生长。而,ICB可以重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫反应,解除肿瘤免疫抑制。在癌症治疗的研究和应用中,最广泛使用的免疫检测点抑制剂包括PD-1及其配体PD-L1的抑制剂以及CTLA-4抑制剂。

在正常组织中,PD-1/PD-L1相互作用通过限制由T细胞和免疫系统其他成分调节的炎症反应来防止过度的组织损伤,当细胞毒T细胞上的PD-1分子与肿瘤细胞表面的PD-L1配体结合时,肿瘤细胞能逃脱免疫系统的杀伤。当细胞毒T细胞上的PD-1/PD-L1与抗体结合时,免疫细胞能识别肿瘤细胞,从而对其进行杀伤。PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体治疗都会诱导CD8+T细胞的扩增,PD-1/PD-L1抗体疗法主要会触发线粒体氧化磷酸化途径,而CTLA4抗体疗法却能触发胞内大多数信号途径,还包括细胞周期调控途径,两种免疫疗法的作用机制并不重叠。

PD-L1抗体Atezolizumab和PD-1抗体Pembrolizumab单药治疗TNBC患者的研究有 PCD4989g 和 Keynote086研究,研究结果显示:Atezolizumab单药一线治疗中位OS达到17.6个月,PD-L1阳性人群治疗后OS获益更明显,较PD-L1阴性人群多4.1个月,ORR达到26%;Pembrolizumab单药一线治疗PD-L1阳性人群OS为19.2个月,ORR为23%。

PD-1/PD-L1抗体联合化疗的方案治疗TNBC患者的研究也有一些新进展。IMpassion130研究是Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇对照白蛋白紫杉醇一线治疗mTNBC的研究。

2018年IMpassion130研究的数据报道后,NCCN将Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗TNBC的方案写入了2019年第一版NCCN指南,FDA也批准将Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇用于PD-L1阳性晚期TNBC患者的治疗。2019ASCO会议报道Impassion130研究第二次数据分析结果,与第一次分析的结果一致。PD-L1阳性患者OS达到25个月,安全性数据与之前保持一致。因此,Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗晚期TNBC患者有生存获益。

I-SPY 2研究中Pembrolizumab联合紫杉醇对照紫杉醇单药新辅助治疗各型HER2标签的乳腺癌患者,其中对TNBC患者的治疗显示在pCR方面联合治疗组优于化疗单药组。

ICB除了联合其他化疗药物治疗外,还在进行联合靶向疗法、疫苗及局部消融治疗等多种方案的治疗相关研究。但到目前为止,尚未确立可用于免疫检查点阻断疗效评判的稳健预测生物标记物。

CTLA-4是一种白细胞分化抗原和一种跨膜受体,由活化的CD4+调节性T细胞和表达Foxp3和CD25的CD8+T细胞表达。CTLA-4和B7分子的结合抑制T细胞的活性,并通过与树突状细胞(DCs)上的CD86(B7-2)和CD80(B7-1)结合而参与免疫反应的负调节。CTLA-4抗体通过阻断TME和Akt磷酸化途径中的Foxp3+Treg细胞来诱导抗肿瘤免疫,增强肿瘤细胞的排斥反应。Ipilimumab和Tremelimumab均是CTLA-4抗体,亦有针对TNBC治疗的研究正在开展中。

目前国内外在乳腺癌免疫治疗方面正在开展诸多研究进行探索,期待未来有更多有效的免疫治疗方案用于三阴性乳腺癌的治疗,让患者有更多获益。

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