根治术后胸腺瘤中PD-L1表达有何意义？高表达与侵袭性组织学和更短DFS有关，可作为预后标志物

胸腺瘤是前纵隔最常见的肿瘤之一，治疗选择有限，尤其是在晚期。这些肿瘤的分子特征研究仍不充分。本研究旨在评估程序性死亡配体1（PD-L1）在一组经意向性根治性切除的胸腺瘤患者中的表达，并探讨其与复发风险的可能关系。这项回顾性双中心研究分析了一组接受根治性完整胸腺切除术的患者。采用Ventana PD-L1检测试剂盒（SP263）通过免疫组化评估PD-L1表达。PD-L1表达<50%定义为低表达，≥50%定义为高表达。采用Kaplan-Meier法和Cox回归分析评估PD-L1表达与无病生存期的可能关系。46.2% 的患者观察到PD-L1高表达。该蛋白的过表达与侵袭性（B2/B3型）胸腺瘤组织学类型显著相关（p<0.001）。随访期间，52 例患者中有 12 例出现复发。Kaplan-Meier法分析显示，PD-L1高表达与无病生存期缩短相关（p<0.001）。此外，多变量Cox回归分析显示，PD-L1表达 >50%与较差预后相关（风险比5.4，95%置信区间1.5–16.9，p=0.028），同时组织学类型（p=0.044）和Masaoka-Koga分期（p=0.026）也与预后相关。PD-L1的高表达（尤其是在侵袭性胸腺瘤亚型中）突显了其作为预后生物标志物的潜力。这些发现支持进一步研究以探索免疫治疗在这些罕见恶性肿瘤中的应用潜力。

背 景

胸腺上皮肿瘤是前纵隔最常见的肿瘤，而胸腺瘤是该组中最主要的组织学类型。其发病率为每百万 1.3-3.2 例，诊断时平均年龄为 50-60 岁。胸腺瘤可表现出多种症状。事实上，30-40%的胸腺瘤患者并存自身免疫性疾病，尤其是重症肌无力。早期根治性手术是金标准治疗，也是影响复发率和预后的最重要临床因素。不幸的是，20-30% 的胸腺瘤在诊断时已无法切除或发生转移。这些患者的标准治疗是单纯化疗或放化疗联合，尽管效果有限且副作用显著。因此，在其他肿瘤中取得积极结果后，抗程序性死亡配体1（PD-L1）抗体可能成为侵袭性更强胸腺瘤的有效补充或替代方案。然而，由于胸腺的生物学特性，免疫治疗可能导致严重的免疫相关不良事件。尽管对这种替代治疗方法的兴趣日益浓厚，但此前关于胸腺瘤免疫治疗的许多研究报告了不一致的结论。特别是，对于无残留病灶的胸腺瘤术后患者是否需要辅助治疗，目前尚无共识，即使其中一些肿瘤表现出更具侵袭性的行为。本研究旨在分析手术切除胸腺瘤中的PD-L1表达，试图确定其 50% 的表达水平是否与其他肿瘤相似，可被视为复发标志物。

研究材料和方法

研究人群

本研究的符合条件患者为接受完整胸腺切除术（切除肿瘤及整个胸腺）且最终组织学报告确诊为胸腺瘤的患者。排除标准包括胸腺癌患者、临床IV期胸腺瘤患者、胸腺增生患者、Castleman病患者及胸腺浆细胞瘤患者。额外筛选排除了术后由其他中心随访且未提供至少 12 个月后状态信息的患者。与之相对的，随访第一年因死亡或复发失访的患者被纳入本研究。

术前评估

术前分期通过胸部计算机断层扫描（CT扫描）和18-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18-FDG-PET扫描）进行。图像在手术干预前最多 30 天内获取。此外，CT扫描中精确计算肿瘤病灶的直径，为分类目的设定 40 mm的临界值。PET值根据最大标准摄取值（SUVmax）3 的临界值进行划分。

外科手术

所有患者均接受完整胸腺切除术（肿瘤、整个胸腺组织及上极的整块切除）。对于合并重症肌无力的患者，为改善神经控制效果，需行扩大胸腺切除术，同时切除纵隔脂肪组织。手术方式包括单孔胸腔镜手术（uVATS）、胸骨正中切开术或开胸术，选择依据为术前影像学结果及患者因素。开胸术均为左侧入路，而胸腔镜手术可根据肿瘤主要位置或手术团队偏好选择任一侧入路。多学科会诊指导治疗方案，晚期肿瘤患者接受辅助治疗。所有患者均接受全身麻醉，并签署书面知情同意书。分期采用Masaoka-Koga系统评估。组织学评估采用甲醛固定、石蜡包埋后苏木精-伊红染色法，并依据世界卫生组织分类标准进行。PD-L1分析通过VENTANA PD-L1（SP263）检测试剂盒对包埋样本进行回顾性免疫组化检测，阳性定义为PD-L1表达 ≥50%。该临界值的选择参考了既往胸腺瘤相关文献，同时考虑到其在临床实践中已被证实可有效预测非小细胞肺癌患者对帕博利珠单抗治疗的良好反应。

数据分析

统计分析采用SPSS Statistics 26.0软件。描述性统计包括连续变量的中位数和四分位距（IQR），以及离散变量的频率。由于样本量较小，采用Fisher精确检验比较PD-L1作为分类变量（<50% vs ≥50%）与其他变量的关系，显著性水平设定为p≤0.050。采用Cox单变量比例风险回归分析评估不同变量对预后的影响，结果显著的变量随后纳入多变量分析。

为简化分析，将多因素变量二分类如下：年龄按中位数划分；手术方式分为开放手术vs微创手术；体重指数（BMI）按正常体重定义（≤25 vs >25）；合并症分为无vs至少一种；分期分为早期（I期）vs晚期（II期和III期）；组织学分为低级别（A、AB、B1）vs高级别（B2、B3）。Kaplan-Meier分析评估PD-L1表达与无病生存期（DFS）的关联，并用于PD-L1≥50%患者的亚组分析。因研究期间无患者死亡，未进行总生存期（OS）分析。

研究结果

临床和病理特征

两家中心共 63 例受试者连续接受完整胸腺切除术。其中 7 例为胸腺增生，2 例为胸腺癌，1 例为Castleman病，1 例为胸腺浆细胞瘤。因此，最终研究人群为符合所有纳入标准的 52 例患者队列。研究人群的中位年龄为 68 岁（四分位距 61–74）。人口统计学和临床数据详见表1。

▲表1 研究人群的人口统计学和病理学特征

20 例患者（38.5%）有至少一种自身免疫性疾病史，包括风湿性纤维肌痛（n=3）、未分化结缔组织病（n=1）、寻常型天疱疮（n=1）、甲状腺炎（n=5）、皮肤银屑病（n=4）、类风湿关节炎（n=6）及重症肌无力（MG，n=3）。此外，70%的患者为当前或既往习惯性吸烟者。35 例患者（67.3%）接受手术作为单一治疗。手术方式包括：19 例（36.5%）行单孔胸腔镜手术（u-VATS），其中右侧入路 10 例、左侧入路 9 例；11 例（21.2%）行胸骨切开术；22 例（42.3%）行左侧开胸术。17 例患者（32.6%）术后接受辅助治疗，其中 16 例（30.8%）行放疗，5 例（9.6%）行放化疗联合治疗。CT所示肿瘤直径中位数为 45.0 mm（四分位距 33.0–55.0），30 例患者（57.7%）的肿瘤直径超过 40 mm。14 例患者（26.9%）为I期肿瘤，30 例（57.7%）为II期，8例（15.4%）为III期。组织学类型如下：A型（n=8）、AB型（n=15）、B1型（n=10）、B2型（n=14）及B3型（n=5）。

PD-L1结果

PD-L1表达<50%的患者占总人群的 53.8%（28/52），而PD-L1表达 ≥50% 的患者占 46.2%（24/52）。根据临床变量的分布情况见表2。

▲表2 Fisher检验结果

SUVmax ≤3 与PD-L1<50%显著相关（p=0.046）。接受辅助治疗的患者PD-L1水平更高（p<0.001）。此外，组织学与PD-L1表达之间的关系显示出强烈的显著性（p<0.001），更具侵袭性的组织学类型（B2、B3）与更高的PD-L1表达相关。

图1展示了PD-L1在不同胸腺瘤组织学类型中的分布。在A型胸腺瘤中，所有患者（n=8）的PD-L1均<50%。对于AB型、B1型和B2型胸腺瘤，PD-L1 ≥50%的病例分别占 13.3%（2/15）、50%（5/10）和 85.7%（12/14）。在B3型中，所有患者（5/5）的PD-L1均 ≥50%。这些发现表明，PD-L1表达随胸腺瘤组织学严重程度的增加而升高，在侵袭性B3亚型中达到峰值。图2以图形方式展示了PD-L1表达与肿瘤大小（图2A）及SUVmax（图2B）之间的相关性。

▲图1 程序性死亡配体1（PD-L1）在胸腺瘤组织类型中的分布

▲图2 散点图显示程序性死亡配体 1 (PD-L1) 与A.肿瘤尺寸；B.标准摄取值 (SUV）max之间的相关性

生存分析

随访期间，52 例患者中共有 12 例（23.1%）出现复发。所有复发均为局部复发且累及胸膜。在这些复发患者中，12 例中有 3 例（25.0%）接受了胸腔镜手术（VATS）胸腺切除术，25 例中有 3 例（25.0%）接受了胸骨切开术，12 例中有 6 例（50.0%）接受了开胸术。PD-L1 ≥50%的胸腺瘤患者 5 年无病生存（DFS）率为 54.2%，而PD-L1 <50%的患者仅出现 1 例复发，5 年无病生存率为 96.4%。无病生存期的Cox回归分析结果见表3。单变量分析显示，性别（p=0.010）、合并症（p=0.050）、吸烟史（p=0.030）、最大标准化摄取值（SUVmax）（p=0.031）、辅助治疗（p<0.001）、WHO组织学分类（p=0.017）、Masaoka-Koga分期（p=0.018）和PD-L1表达（p=0.007）与无病生存期显著相关。复发与年龄、体重指数（BMI）、自身免疫性疾病、肿瘤直径或手术方式之间未发现统计学显著相关性。

▲表3 Cox回归分析

多变量分析显示，PD-L1高表达与更差的无病生存期显著相关，风险比（HR）为5.4（95%置信区间CI：1.5–16.9，p=0.028），同时相关的还有WHO组织学分类更高分级（HR=1.6，95%CI：1.1–8.9，p=0.044）及Masaoka-Koga分期更晚（HR=12.7，95%CI：2.6–19.0，p=0.026）。

Kaplan-Meier分析（图3）证实，PD-L1高表达与显著更差的无病生存期相关（p<0.001）。对PD-L1 ≥50%的患者进行亚组Kaplan-Meier分析，未发现肿瘤大小、SUVmax、WHO组织学分类或手术方式与无病生存期之间存在相关性（图4）。

▲图3 根据程序性死亡配体1（PD-L1）绘制的无病生存期Kaplan-Meier曲线

▲图4 根据以下因素绘制程序性死亡配体 1 (PD-L1) ≥50% 患者的无病生存期Kaplan-Meier曲线： A.肿瘤大小；B.标准摄取值 (SUV）max；C.世界卫生组织 (WHO) 组织学；D.手术方式

讨 论

过去十年间，技术进步使得人们能够识别胸腺瘤中广泛的分子异常和改变的信号通路。这些见解促成了独特的分子谱，并为新的靶向治疗打开了大门，目前已有多项1期和2期临床试验正在进行。

Sakane等人分析了胸腺癌和胸腺瘤中的KRAS、HRAS、NRAS、EGFR、PIK3CA、AKT1、BRAF和TP53基因。他们发现胸腺癌中主要存在KRAS、TP53、HRAS和EGFR突变，而胸腺瘤中存在PIK3CA（6.1%）、HRAS（3.03%）和AKT1（3.03%）基因突变。

免疫检查点抑制剂作为多种恶性肿瘤的潜在治疗策略，其作用日益受到关注。PD-L1是胸腺肿瘤中研究最广泛的生物标志物之一，因其在免疫检查点通路中的作用。然而，其预后意义仍存在争议。

文献中，尽管一些研究报道胸腺瘤（68%-94%）和胸腺癌（34%-88%）中PD-L1高表达，但关于其与临床结局的关联存在相互矛盾的发现。2015 年，Padda等人分析了 69 例胸腺上皮肿瘤，发现胸腺瘤中PD-L1表达显著高于正常胸腺组织（68.1% vs.17.6%，p=0.0036）。作者还强调，PD-L1高表达的胸腺瘤与更差的总生存期（HR 5.40，95%CI 1.13–25.89，p=0.035）和无病生存期（HR 2.94，95%CI 0.94–9.24，p=0.064）相关。

相反，Katsuya等人研究了更大的 141 例胸腺上皮肿瘤队列，报道 70% 的胸腺癌样本中PD-L1高表达，但仅 23% 的胸腺瘤样本中高表达。此外，关于生存期，他们观察到基于PD-L1表达的胸腺瘤患者总生存期无显著变化。

PD-L1高表达水平还与更具侵袭性的组织学亚型、晚期Masaoka分期和较差的临床结局相关。特别是Yokoyama等人观察到高级别胸腺瘤（B2/B3）和晚期III/IV期中PD-L1水平升高（p=0.043）。有趣的是，在他们的研究中，化疗后PD-L1表达较全身治疗前升高。他们还记录到术后无病生存期更差的相关性（p=0.021），尽管与总生存期无关（p=0.957）。

2020 年，Koh等人的一项综合荟萃分析进一步支持了PD-L1表达与胸腺肿瘤较差结局之间的关联。他们的研究强调，PD-L1表达与疾病晚期（OR 3.93，95%CI 2.44–6.32，P<0.001）和胸腺瘤更差的总生存期（HR 1.89，95%CI 1.09–3.28，P=0.023）相关，但与无病生存期无关（HR 1.36，95%CI：0.97–1.92，P=0.074）。

与这些发现一致，本文研究显示 85.7% 的B2型胸腺瘤和所有B3型胸腺瘤中PD-L1表达升高，需要辅助治疗的病例也是如此。值得注意的是，几乎所有复发患者的PD-L1表达均超过50%。此外，多变量Cox回归分析确定PD-L1高表达与组织学类型和分期一起，是无病生存期较差预后的关键指标。这些结果表明免疫逃逸机制在侵袭性亚型中发挥积极作用，与观察到的较差预后一致。

PD-L1高表达与不良预后之间的相关性为免疫治疗开辟了广阔前景。

Cho等人开展了一项关于帕博利珠单抗的II期研究，显示胸腺瘤中 28.6% 和胸腺癌中 19.2% 出现部分缓解，71.6% 的胸腺瘤患者疾病稳定。Rajan等人还报道，在 14 例晚期胸腺瘤患者中测试帕博利珠单抗和阿维鲁单抗的试验中，客观缓解率分别为 28.6%（95%CI，8.2–64.1%）和 29%（95%CI，3.7–71.0%）。此外，Giaccone等人发现帕博利珠单抗在复发性胸腺癌中达到 22.5% 的缓解率，无病生存期为 4.2 个月，总生存期为 24.9 个月，因此提示其优于化疗。

然而，免疫相关不良事件显著，强调了进一步研究毒性管理的必要性。尽管结果令人鼓舞，但免疫治疗的超说明书状态增加了其在胸腺瘤中使用的复杂性，需要仔细监测不良事件。帕博利珠单抗目前是至少接受过一种铂类化疗方案患者的超说明书选择。

本文研究存在明显的局限性，即回顾性分析，因此可能存在选择偏倚。使用一些相当陈旧的组织学样本可能改变并降低了PD-L1表达。研究的双中心性质可能因不同病理学家对组织学样本的处理而引入偏倚。此外，相对较小的患者队列和缺乏对照条件也限制了推广结果和将我们的发现应用于临床实践的可能性。然而，重要的是要强调，胸腺瘤是一种相当罕见的疾病，且结果与文献中的其他研究一致，并突出了PD-L1作为预后标志物的潜在作用。它们强化了继续研究胸腺瘤精准医学的必要性。跨中心的协作努力或访问更大的数据库将提高未来研究的可靠性和影响力。

结 论

胸腺瘤的突变特征仍是持续探索的课题。本文研究表明，PD-L1高表达主要与侵袭性胸腺瘤组织学类型（B2-B3型）相关，并与较差的无病生存期有关。这些结果强调了靶向治疗在胸腺瘤治疗中的潜在有效性，并强化了PD-L1高表达作为预后生物标志物的作用。事实上，根据本文发现，PD-L1高表达的患者无论疾病分期如何，都可选择接受辅助治疗，或至少应进行更密切的随访。需要进一步研究以阐明其分子特征并改进治疗方法。

参考文献：

Frasca L, Sarubbi A, Longo F, Marziali V, Patirelis A, Crucitti P, Ambrogi V. Programmed death-ligand 1 expression in surgically resected thymomas. Updates Surg. 2025 Sep;77(5):1335-1343. doi: 10.1007/s13304-025-02242-w. Epub 2025 May 25. PMID: 40413705; PMCID: PMC12420683.