温州医科大学池在龙团队《AHM》：系列研究之缪勒胶质细胞来源小细胞外囊泡治疗视神经病变新策略

视神经退行性病变包括青光眼、外伤、遗传性以及其它继发性视神经病变等，以进行性视功能障碍为主要特征，甚至导致不可逆失明。因其复杂的病理生理机制及中枢神经系统固有的再生能力受限，使得临床干预面临重大困境。缪勒胶质细胞（MG）是视网膜特有的神经胶质细胞，从内界膜到外界膜几乎贯穿整个视网膜厚度，在视网膜结构（类似房梁或支架）支持、代谢调控、神经递质平衡、神经保护与信号调控和血-视网膜屏障维持中发挥关键作用。研究报道MG具有神经元转分化潜能，未来或可成为内源性干细胞原位激活及微环境调控对视神经视网膜再生修复的潜在靶细胞。小细胞外囊泡（sEVs）因其具备的关键优势，在疾病治疗中已展现出广泛的应用前景，被称为细胞移植的替代疗法，同时也是天然的生物纳米载体。

2025年3月25日，温州医科大学附属眼视光医院视觉健康全国重点实验室池在龙团队在《Advanced Healthcare Materials》杂志上在线发表了题为“Müller Glial-derived Small Extracellular Vesicles Mitigate RGC Degeneration by Suppressing Microglial Activation via Cx3cl1-Cx3cr1 Signaling”的原著论文。该研究首次证实了MG-sEVs在视神经损伤小鼠模型中的神经保护作用，可减缓视网膜神经节细胞（RGC）的退行性病变。MG-sEVs通过其内含的miR-125b-5p和miR-16-5p靶向调控Cx3cl1-Cx3cr1信号轴，抑制小胶质细胞的异常激活，减轻促炎因子释放。这一发现为视神经损伤修复提供了一种无细胞治疗新策略（图1）。硕士研究生钱海东为第一作者，池在龙研究员和李童副研究员为共同通讯作者。该论文得到了国家重点研发计划课题、国家自然科学基金面上项目、浙江省自然科学基金重点项目的资助。

图1. MG-sEVs介导的视网膜神经节细胞保护机制示意图

【文章要点】

MG是视网膜中占比最丰富的胶质细胞，本研究通过优化原代MG分离与培养技术，构建了一套简便稳定的MG-sEVs提取方法，并进行了MG-sEVs的表征鉴定（图2A）。为了验证MG-sEVs对视神经损伤的治疗作用，研究构建了视神经损伤小鼠模型并通过玻璃体腔内注射MG-sEVs（图2B），发现其能够挽救视神经损伤小鼠的部分视功能（图2C）。

图2. MG-sEVs保护视神经损伤模型视功能

体内表型研究显示，MG-sEVs治疗组显著保护了RGC的丢失（图3A）。视网膜胶质细胞的异常激活在视神经病变进程中发挥关键作用。疾病早期的激活有助于清除病原体和异常代谢产物等可发挥神经保护功能，而过度激活可导致炎症风暴并促进胶质瘢痕形成等加剧神经损伤并阻碍修复进程。该研究发现，MG-sEVs能够有效抑制视网膜胶质细胞的过度激活（图3B）。

图3. MG-sEVs保护RGC丢失并抑制小胶质细胞激活

为了进一步阐明MG-sEVs的作用机制，该研究采用高通量测序技术对MG-sEVs中的miRNA和经治疗后的视网膜转录组进行联合分析，发现MG-sEVs中miR-125b-5p和miR-16-5p可靶向Cx3cl1基因，调控Cx3cl1-Cx3cr1信号通路，继而抑制炎症因子的释放，发挥RGC损伤修复作用（图4）。

图4. MG-sEVs中的miRNAs与治疗后视网膜转录组整合分析及其验证

【结论与展望】

神经胶质细胞是神经组织中的一大类神经元支持细胞，包括星形胶质细胞、少突胶质细胞或雪旺细胞（周围神经系统）等，在病理生理过程中发挥神经营养、修复与保护等重要作用，以维持神经系统微环境稳态。池在龙团队先后开展了雪旺细胞（J Control Release. 2023）、星形胶质细胞（Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025）、缪勒细胞（Adv Healthc Mater. 2025）等神经胶质细胞来源sEVs在视神经损伤修复中的功能及机制相关的系列研究。研究表明，不同神经胶质细胞来源sEVs都能发挥相应的神经保护作用，鉴于所含内容物的差异，其作用机制可能有所不同。作为一种细胞衍生物的sEVs，是天然的纳米生物材料，可通过工程化手段递送小分子药物、核酸类药物等方面极具优势。未来研究可根据不同疾病的特征，选择优势来源sEVs并进行靶向药物递送等，为神经退行性病变患者提供个性化的精准治疗方案。

原文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adhm.202404306