JAMA Neurology:当遗传风险因子遇到长寿基因,阿尔茨海默症高危人群命运会被改写吗?

2020-04-16 生物探索 生物探索

在ApoE4携带者中进行klotho基因检测,可以更好地预测这些携带者患阿尔茨海默病的风险。

作为一种常见的神经退行性疾病,阿尔兹海默症起病隐匿、多发于中老年群体。自1907年被发现以来,医学上对阿尔茨海默症的治疗一直未取得良好的效果。阿尔茨海默症的一个特征是大脑中聚集了一种叫做β-淀粉样蛋白(Aβ)的沉积或斑块形成。淀粉样蛋白沉积在症状出现前10多年就开始了。

最新的技术可以通过分析脑脊髓液中的β-淀粉样蛋白水平和其他蛋白质水平,以及通过成像检测大脑中斑块的形成,能够早期预测阿尔茨海默症的发作。这些生物标志物可以在外在症状变得明显之前预测疾病的发作。

一直以来,APOE4突变是阿尔茨海默症最大的遗传风险因素之一。许多研究表明,APOE4蛋白与β-淀粉样蛋白沉淀和神经纤维缠结都有关系,APOE4携带者患阿尔茨海默症的风险要更高。携带一个拷贝APOE4的人群,患病风险是其他人群的3倍多;如果携带两个拷贝,风险则近10倍。

doi:10.1001/jamaneurol.2020.0414

近日,美国斯坦福大学医学院的研究人员在一项大型研究中指出,携带APOE4突变的人,如果同时携带另一种klotho突变(Klotho VS杂合子),或许就能躲避阿尔茨海默症的厄运。相关研究结果于4月13日发表在《JAMA Neurology》杂志上。

15%的健康人携带有ApoE4突变,但它存在于50%以上的阿尔茨海默症患者中。当然,并非所有的APOE4携带者都会患阿尔茨海默症,一些携带者在85岁甚至90岁时都不会出现认知障碍症状。

似乎,背后有股“神秘力量”在保护这些APOE4携带者,使得他们改写了命运。斯坦福大学记忆障碍研究中心主任Michael Greicius博士想弄清楚这背后的“神秘力量”。他们注意到了klotho突变。动物研究发现,高klotho的血液水平与长寿有关,人类中也同样存在类似的现象。

为了评估klotho突变与ApoE4相关的阿尔茨海默症风险之间的关系,研究人员梳理了公共数据库中22,748名ApoE4携带者的数据,被诊断为认知正常、轻度认知障碍或阿尔茨海默症。所有研究对象的年龄均在60岁以上,均为西北欧血统。

结果发现,klotho突变与携带APOE4的60岁及以上个体的阿尔茨海默症风险降低相关(优势比为0.75),这一现象在60-80岁时更为突出(优势比为0.69)。此外,携带APOE4并具有klotho突变的参与者转化为轻度认知障碍或阿尔茨海默症的风险降低(危险比0.64)。最后,在携带APOE4且年龄为60-80岁的对照参与者中,klotho突变与脑脊液中的β-淀粉样蛋白较高和PET扫描中较低的β-淀粉样蛋白相关。

研究人员表示,在ApoE4携带者中进行klotho基因检测,可以更好地预测这些携带者患阿尔茨海默病的风险。

原始出处:

Michael E. Belloy, et al. Association of Klotho -VS Heterozygosity With Risk of Alzheimer Disease in Individuals Who Carry APOE4. JAMA Neurol. 2020; doi: 10.1001/jamaneurol.2020.0414.

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