心脏手术相关急性肾损伤的10大检验指标
2018-03-01 武大伟 宁莉 魏殿军 检验医学网
心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury, CSA-AKI）是一种心脏手术后常见而严重的并发症, 是增加心脏手术死亡率和发展为慢性肾病的危险因素。然而, 由于缺乏统一的急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）定义, 对其发生率的报道差异较大, 从1%~30%不等, 其中1%~15%的患者需要透析。尽早
作者：天津医科大学第二医院检验科 武大伟 宁莉 魏殿军
心脏手术相关急性肾损伤（cardiac surgery-associated acute kidney injury, CSA-AKI）是一种心脏手术后常见而严重的并发症, 是增加心脏手术死亡率和发展为慢性肾病的危险因素。然而, 由于缺乏统一的急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）定义, 对其发生率的报道差异较大, 从1%~30%不等, 其中1%~15%的患者需要透析。尽早识别和发现心脏手术术前和术中危险因素可以减少CSA-AKI的发生。
1 SCr和尿量
越来越多的证据显示SCr轻微升高与患者预后不良及发展为慢性肾损伤有关, 应引起重视。对于高危患者应严密监测SCr的动态改变和尿量的变化, 以早期发现AKI。以尿量为标准预测AKI非常不可靠, 因为其不能鉴别肾前性少尿与肾毒性和肾缺血性损伤引起的少尿。
采用SCr诊断CSA-AKI的不足在于：
（1）早期诊断有局限性。SCr通常在肾脏受到损伤48~72 h后才会明显升高, 且往往在约50%肾功能丧失时才升高。KDIGO标准为SCr在48 h~7 d的变化, 若采用KDIGO标准改善围手术期术中或术后引起的AKI已为时太晚。
（2）受多种因素限制。尿液的排出量、产生速度和分布并不稳定, 不能准确反映GRF。
（3）肾功能储备良好的患者即使在AKI早期出现了明显的肾组织损伤, SCr水平仍可能正常或仅轻度升高。
（4）各实验室检测方法的不同使SCr水平的正确评估常受到限制。
2 血尿素氮/肌酐比值
正常状态下或肾性AKI时血BUN/Cr比值为（10~15）∶ 1。肾前性AKI时由于近端肾小管对BUN的被动重吸收增加, 因此血BUN/Cr比值增高。CSA-AKI是心脏缺血引起的肾前性损伤、肾脏缺血缺氧诱导的肾性损伤以及上皮细胞坏死、脱落堵塞肾小管继发的肾后性损伤共同作用的结果。因此, CSA-AKI时血BUN/Cr比值升高。然而, BUN和SCr水平受多种因素的影响, 因此即使发生肾前性AKI, BUN/Cr比值仍可能在参考区间内。
3 尿液分析
尿液分析在AKI诊断与鉴别诊断中具有不可替代的重要价值, 并且经济、易行。
3.1 尿沉渣 尿沉渣分析是最常用的AKI鉴别诊断的检查方法之一, 需采用新鲜尿液离心后进行显微镜下观察。单纯的肾前性AKI患者的尿沉渣正常或接近正常, 可见少量透明管型。浑浊的棕色粗颗粒管型、上皮细胞管型以及游离的上皮细胞可见于缺血性或毒性AKI, 但是20%~30%的急性肾小管坏死患者并不出现上述尿沉渣改变, 因此并非是诊断AKI所必需的。肾后性AKI可见透明管型。
3.2 尿渗透压
浓缩功能减退是肾性AKI早期的共同表现之一, 绝大多数患者尿渗透压< 450 mmol/L, 其中多数< 350 mmol/L。如果尿渗透压> 550 mmol/L, 则高度提示肾前性AKI。利尿剂的应用会影响尿渗透压的鉴别诊断价值。
3.3 尿钠浓度
肾前性AKI时由于肾脏的保钠作用导致尿钠水平较低（< 20 mmol/L）, 而肾性AKI时由于肾小管重吸收钠的能力受损, 尿钠水平通常较高（> 40 mmol/L）。但由于不同个体之间肾脏对水重吸收的能力差异很大, 因此尿钠水平在肾前性与肾性AKI中常有交叉。
4 NGAL
NGAL是一种调控肾小管上皮细胞凋亡的蛋白分子, 正常情况下肾组织很少表达。当缺血引起肾损伤时NGAL在远端肾小管上皮细胞中表达明显上调, NGAL mRNA水平急剧升高（可升高1 000倍）并从尿液中排出[18]。作为AKI早期诊断和预后判断的指标, NGAL对CSA-AKI早期诊断的准确性很高, 尤其是在新生儿、儿童及肾功能正常的成人中。MISHRA等[20]对71例体外循环发生AKI的儿童进行了研究, 结果显示术后2 h NGAL的预测性能最佳, 血清和尿液NGAL的受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积分别为0.91和0.99, 诊断时间比SCr提前1~2 d。PERRY等对879例成人CSA-AKI患者的研究结果显示血NGAL术后0 h的预测敏感性为38.7%, 特异性为81.5%。但在临床实践中, 循环和尿液中NGAL水平升高受炎症、肿瘤和基础肾功能等多种因素影响, 与文献报道存在差异。
5 Cys C
Cys C是一种碱性小分子蛋白, 是近年来发现的反映肾功能受损的良好标志物。由于Cys C的相对分子质量小, 能自由通过肾小球滤过膜, 不被肾小管重吸收和分泌, 不再重新回到循环中, 因此能可靠地反映GFR的变化。AKI时Cys C较SCr提前2 d升高, 是反映早期肾功能损伤较理想的标志物。Cys C可作为CIAKI的早期诊断标志物, 且阴性诊断价值意义更大, 缺点是敏感性较差。
6 KIM-1
KIM-1是一种跨膜蛋白, 在人体正常肾组织中几乎不表达, 但在缺血及肾毒性损伤后的近曲小管上皮细胞中呈高表达。尿中KIM-1升高由肾小管损伤引起, 可以对氮质血症和慢性肾病引起的缺血性AKI进行鉴别。动物实验证实KIM-1在AKI发生12 h的尿液中出现, 早于管型, 持续到上皮细胞修复为止。李称才等[24]对66例急性梗阻性化脓性胆管炎（acute obstructive suppurative cholangitis, AOSC）手术治疗患者进行回顾性分析, 结果显示发生AKI的患者入院后12、24和48 h的尿KIM-1明显升高。KIM-1研究目前多局限于动物实验和小样本量的临床试验, 尚需大量研究支持论证。
7 IL-18
IL-18是白细胞介素家族的成员之一。肾小管上皮细胞是半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶-1（cysteine-containing aspartate-specific protease-1, Caspase-1）和IL-18的重要来源。当受到缺血等因素刺激后, 前体IL-18迅速表达并被Caspase-1启动, 参与肾损伤和修复过程。PARIKH等的研究表明, IL-18是诊断AKI的独立预测指标, 体外循环后4~6 h可在尿中检测到, 12 h达到峰值。但IL-18的特异性较差, 可与其他标志物联合检测, 如同时监测NGAL和IL-18可预测患者在ICU的停留时间、透析时间、生存率和死亡率[。
8 金属蛋白酶组织抑制剂-2和胰岛素样生长因子结合蛋白
TIMP-2和IGFBP-7是2个新的细胞周期标志物, 参与G1细胞周期阻滞, 阻止细胞分裂和修复损伤。TIMP-2和IGFBP-7是以旁分泌形式出现的报警蛋白质, 提示早期肾小管损伤。炎症、缺血、氧化应激、药物和毒素等可引起尿TIMP-2和IGFBP-7升高。有研究显示尿TIMP-2和IGFBP-7检测较KDIGO诊断标准更优异, 对疑难病例有很好的诊断价值。目前, 有关这2个标志物的研究报道甚少,
9 N-乙酰-β -D-氨基葡萄糖苷酶
NAG是近端肾小管溶酶体酶, 正常人尿液中含量甚微。在肾小管细胞发生破坏时NAG迅速、大量释放入尿液中, 因此AKI时尿NAG水平明显升高[28]。由于NAG的活性受尿液pH值及某些肾脏毒素的影响, 所以在AKI诊断中的应用受到一定限制。
10 Semaphorin 3A
Semaphorin 3A是近年来AKI早期诊断标志物的研究新热点, 同时还是未来临床治疗一个非常有前途的靶点。Semaphorin 3A已被证实可作为新的AKI和慢性肾病的标志物, 但尚需大量研究证明其诊断性能。2 h尿Semaphorin 3A检测与AKI的时间和严重程度及住院时间有很强的相关性。在消除CPB时间和性别的影响后, 2 h尿Semaphorin 3A依然是AKI的独立预测指标。尿Semaphorin 3A可作为CPB后2、6和12 h发生AKI的监测指标, ROC曲线显示其预测值很高（分别为0.88、0.81、0.74）。Semaphorin 3A也可早期诊断ICU患者发生AKI并预测病情进展, 对肝移植患者AKI的发生也有诊断价值。此外, Semaphorin 3A在慢性肾病中的作用也得到证实。尿Semaphorin 3A表达增加与高血压合并慢性肾病患者的肾损伤有关。糖尿病肾病时足细胞和远端小管上皮细胞的Semaphorin 3A表达增加。Semaphorin 3A能引起短暂的大量蛋白尿、足细胞足突融合, 促使健康动物的血管内皮细胞损伤, 进而出现肾小球硬化和大量蛋白尿。
Semaphorin 3A表达随糖尿病肾病病情的进展而不断增加, 与蛋白尿水平呈正相关。小鼠糖尿病模型和患者的实验数据呈现出一致性 [31]。Semaphorin 3A去表达（新型Semaphorin 3A抑制肽）可抑制缺血再灌注引起的炎症[31], 对糖尿病引起的蛋白尿、肾纤维化、炎症、氧化应激和肾功能不全也有抑制作用[32]。上述研究结果提示Semaphorin 3A在肾损伤时的表达具有组织特异性, 但需排除肿瘤患者。
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