肺癌领域几项关键研究小结
2012-04-25 刘喆 中国医学论坛报
作者：首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科 刘喆 肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。流行病学调查显示，中国每年新发癌症280万例，其中肺癌一直高居榜首。2011年肺癌治疗领域取得了一系列令人瞩目的进展，国内外专家学者纷纷对此发表了评论，本文就这一领域几项有特色的临床试验
作者：首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科 刘喆
肺癌是目前世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。流行病学调查显示，中国每年新发癌症280万例，其中肺癌一直高居榜首。2011年肺癌治疗领域取得了一系列令人瞩目的进展，国内外专家学者纷纷对此发表了评论，本文就这一领域几项有特色的临床试验结果及其给我们带来的思考做一简要综述。
肺癌CT筛查临床试验
早期肺癌筛查一直是业内人士感兴趣的研究领域，2011年美国一项随机试验（图1）结果表明，采用低剂量螺旋CT筛查的患者死亡人数比X线胸片组低20.3%。但仔细分析这项研究不难发现一些问题：①入组患者年龄在55~74岁之间，＜55岁和＞74岁的患者均被排除；②此研究只随访了3年，第1、3年筛查结果显示肺癌发生率分别为3.8%和5.2%，这一趋势提示应延长随访时间；③此项研究主要在大型医学中心内进行，通过影像学变化发现早期肺癌，并及早给予胸外科治疗。这其中存在两方面的问题：首先，早期肺癌、特别是不典型肺癌的影像学判定存在一定难度，判定结果可能会因医院和影像专家的不同而产生差异。其次，美国胸外科手术的平均死亡率为4%，而此项肺癌筛查研究中胸外科手术的死亡率是1%。试想如果实际治疗中手术死亡率大于1%，是否会对最终CT筛查组与X线胸片组患者死亡的比例产生影响？
虽然有上述一些疑问，但毫无争议，这是首项有意义的低剂量螺旋CT用于肺癌筛查的临床研究。美国后续又启动了更多患者参与的低剂量螺旋CT结合血清学检查的肺癌筛查临床试验，英国也有类似的近万名患者参加的早期肺癌筛查试验，相信这些临床研究结果会为低剂量螺旋CT用于肺癌筛查提供更多证据。
有关EGFR-TKIs的临床试验
EURTAC研究无疑是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗晚期和EGFR基因突变型非小细胞肺癌（NSCLC）的一项重要临床试验，其结果首次在欧美人群中重复了类似亚裔患者的结果。一线采用厄洛替尼治疗晚期肺癌患者的无进展生存（PFS）期几乎是一线接受含顺铂两药化疗者的2倍，但这种优势并未体现在患者总生存（OS）期上。主要原因是二线治疗时很多患者接受了相关药物的交叉治疗，从而影响了OS。
谈到EGFR-TKIs治疗就不得不面对耐药问题，据报道，EGFR T790M突变约占临床耐药患者的50%以上。EGFR-TKIs虽然属于肺癌的个体化治疗，但对于TKIs的药物剂量，似乎还没有个体化。2011年一项关于阿法替尼联合西妥昔单抗对EGFR-TKIs治疗后耐药的晚期NSCLC疗效的ⅠB期临床试验（图2）值得大家关注。该研究结果表明，＞90%的患者（包括EGFR T790M阳性和阴性者）可以从阿法替尼联合西妥昔单抗治疗中获益。阿法替尼是第二代的EGFR-TKIs，特点是其与EGFR受体的结合是不可逆的，其在临床前试验中表现出抗EGFR T790M活性。阿法替尼联合西妥昔单抗，可从肿瘤细胞内、外阻断EGFR信号的传导，从而增加肿瘤细胞对EGFR-TKIs治疗的敏感性。对于EGFR基因突变型NSCLC患者，这项研究结果提示可能找到了应对第一代EGFR-TKIs治疗产生的获得性耐药的方法。
EML4-ALK基因融合以及新靶点药物的开发
EML4-ALK基因融合于2007年被首次报道，2011年9月针对EML4-ALK融合基因的药物克唑替尼得到美国FDA批准得以上市，克唑替尼的基础研究和临床试验走出了不同于以往化疗时代抗肿瘤药物的研发路径。
美国肺癌突变联盟（LCMC）通过对1千余例肺腺癌病理标本的研究发现，＞50%的肺腺癌驱动基因已经找到，这意味着对超过半数的肺腺癌患者理论上可采用靶向药物进行治疗。因此，该研究被认为是近期最鼓舞人心的转化性研究成果之一。
与EML4-ALK基因融合类似的研究还有KIF5B-RET基因和ROS1基因融合型肺癌等，虽然这类肺癌在NSCLC患者中所占的比例并不高，但特异肺癌驱动基因的发现以及相关靶向治疗药物的研发，相信会带给我们更多的惊喜。近期针对NSCLC新靶点的研究还包括热休克蛋白90抑制剂、肿瘤血管破坏剂（VDAs）等，这些药物在相关大会上已经有详尽报道。
老年NSCLC患者的研究
老年NSCLC治疗一直是备受关注的话题，2011年来自法国的IFCT-0501研究结果可能会对今后高龄肺癌患者的治疗选择产生影响。该研究为随机对照的Ⅲ期临床试验（图3），分组因素除年龄、性别和分期外，还考虑了病理类型、吸烟状态及体质指数等多种因素。为减少不同二线治疗给生存期带来的影响，该研究中两组患者二线治疗均用厄洛替尼。结果显示，联合化疗组的客观缓解率、PFS及OS均显著优于单药化疗组，但联合化疗也显著增加了毒副反应。尽管如此，该研究的结论认为，对体能状况好的高龄肺癌患者，含铂联合化疗方案与单药化疗相比可给患者带来更多生存获益。
但美国临床肿瘤学会（ASCO）报道的日本JCOG-0803研究并没有得出相同的结论，该研究比较了多西他赛和顺铂联合方案周疗与多西他赛单药三周方案的疗效。结果发现，顺铂与多西他赛联合周疗方案在老年晚期NSCLC一线治疗上并不优于单药多西他赛。
当然，以上两项研究并没有绝对的可比性，在研究对象（东、西方人群）、入组患者例数以及二线治疗的影响等方面均有不同。这些结果提示我们临床医师应结合我国的经验选择适宜的治疗方案。而对于体能状态好的老年晚期肺癌患者，联合化疗方案仍然可能带来生存获益。 更多阅读
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还不到10份啊
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