论文解读 | Jing He/Zhenjian Zhuo教授团队综述FTO在胃肠癌中的作用、调控机制与治疗意义

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N6-甲基腺苷（m6A）是mRNA上最常见的转录后修饰，通过调控RNA稳定性、翻译和核输出影响肿瘤发生发展。FTO是首个被发现的m6A去甲基化酶，依赖Fe²⁺和α-酮戊二酸催化m6A去甲基化，在胃肠癌中既可促癌也可抑癌，通过降低m6A水平调控RNA代谢，进而影响肿瘤进程。近年来，上游调控因子及翻译后修饰对FTO表达、稳定性、定位和降解的调控机制不断被阐明，靶向FTO的抑制剂也展现出治疗潜力，但厘清其双向作用的分子基础仍是临床转化的核心挑战。

广州医科大学的Zhenjian Zhuo/Jing He教授团队近期在本刊发表了题为“The role, regulatory mechanisms, and therapeutic implications of FTO in gastrointestinal cancer”的综述，系统梳理了FTO在胃肠癌中的作用与调控方式。晶体结构显示，FTO由Alkb样结构域（NTD，残基32–326）和羧基末端结构域（CTD，残基327–498）组成：NTD为催化核心，CTD则稳定NTD构象以维持酶活性。FTO可识别mRNA、tRNA和snRNA，催化m1A、m6A及m6Am的去甲基化。

在胃肠癌中，FTO的作用具有显著异质性。胃癌中，FTO多充当癌基因：通过上调PI3K/Akt信号和MOXD1表达，抑制MAP4K4降解以激活MAPK/JNK通路，降低caveolin-1 mRNA稳定性诱导线粒体融合，并识别circFAM192A以去除其m6A修饰、激活mTOR通路促进细胞增殖。然而，在EB病毒相关胃癌中，FTO也可经MYC/FOS轴发挥抑癌作用。肝细胞癌中，FTO经GPNMB/YTHDF2和PKM2/GLUT1促进增殖与糖酵解，经ULK1/YTHDC2诱导自噬，也能通过下调ERBB3/TUBB4A抑制肿瘤。结直肠癌中，FTO一方面经GPX4/YTHDF2抑制铁死亡，上调PD-L1介导免疫逃逸，增强G6PD/PARP1介导化疗抵抗；另一方面也可通过下调HK2等机制抑制糖酵解。胰腺癌中，FTO主要通过PDGFC/YTHDF2和NEDD4等发挥促癌作用（图1）。

图1  FTO在胃肠癌中的靶点与作用（原文中Figure 2）

调控机制上，转录因子SP1结合FTO启动子促进其表达，而Foxa2、PU.1和DNMTs则抑制转录；Zfp217则激活FTO表达。RNA结合蛋白HuR和外泌体piRNA-17560通过结合FTO转录本3′UTR增强其稳定性。表观遗传层面，WNT信号诱导EZH2结合β-catenin并通过H3K27me3抑制FTO；丙戊酸（VPA）促进H3/H4乙酰化上调FTO；乳酸驱动的组蛋白乳酸化H3K18la也能上调FTO。翻译后修饰则精密调控FTO活性：K88乙酰化由GCN5催化，增强RNA结合亲和力；K216位点尤为关键，可同时发生乙酰化（影响稳定性）、泛素化（调控核定位）和SUMO化修饰（影响蛋白稳定性）；S256磷酸化则调控去甲基化酶活性（图2）。

图2 FTO的上游调控因子（原文中Figure 3）

治疗方面，Rhein是首个底物类似物竞争性抑制剂，可逆转白血病酪氨酸激酶抑制剂耐药；MO-I-500和R-2HG通过竞争辅因子α-KG抑制FTO；MA/MA2为首个特异性底物位点结合型抑制剂，可增强替莫唑胺对胶质瘤的杀伤。新一代结构导向抑制剂中，FB23-2在急性髓系白血病患者来源异种移植模型中显著抑制白血病发生；CS1/CS2效力更强且IC50更低，CS2还能增强肝细胞癌中巨噬细胞浸润；Dac51通过抑制肿瘤细胞糖酵解、增强T细胞抗肿瘤效应，与抗PD-L1协同增效（图3）。

图3  用于肿瘤治疗的FTO抑制剂（原文中Figure 5）

总之，FTO在胃肠癌中既可促癌也可抑癌，有望作为诊断标志物和治疗靶点。目前几乎所有FTO调控剂均为抑制剂，激活剂尚属空白；加之现有抑制剂对FTO的敏感性和特异性仍需提升，临床验证亦不充分。未来需借助人工智能建立双向作用的分类标准，开发兼具抑制与激活功能的双效调控分子，才能真正推动FTO靶向策略进入临床。

文章来源

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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352304226000942

引用这篇文章：

Zhang X, Han Y, Yin H, et al. The role, regulatory mechanisms, and therapeutic implications of FTO in gastrointestinal cancer. Genes Dis. 2026;13(6):102122.