《Nature Medicine》：血液CAG重复扩展预示亨廷顿舞蹈症早期神经退行性变化

亨廷顿舞蹈症（Huntington's disease, HD）是一种由HTT基因突变引起的神经退行性疾病，这种突变导致CAG三核苷酸重复序列异常扩展。当CAG重复次数超过一定阈值时，个体将不可避免地发展为HD。然而，在临床症状显现之前，疾病的病理生理过程可能已经持续多年甚至数十年。因此，识别早期生物标志物对于理解疾病进程、开发预防策略和治疗干预至关重要。

国外研究团队研究了亨廷顿舞蹈症基因扩展（HDGE）携带者在临床运动诊断前数十年，血液中的体细胞CAG重复扩展与神经退行性生物标志物之间的关系。研究表明，血源性的体细胞CAG重复扩展可以作为HD的早期预测指标，并且能够反映疾病进展过程中的变化。

研究人员招募了来自英国各地的参与者，并在伦敦大学学院（University College London, UCL）的一个研究中心进行了基线评估和随访。共有131名参与者参与了这项研究，其中64名为HDGE携带者，67名为对照组成员。大约4.5年后，103名参与者返回进行了后续评估。所有参与者都接受了全面的临床、认知和神经精神功能评估，以及神经影像学检查和血液采样；部分参与者还提供了脑脊液样本。

研究主要发现在HDGE组中，脑脊液（CSF）中的神经丝轻链蛋白（NfL）和YKL-40（也称为CHI3L1）水平显著增加，且增长速度比对照组更快。在HDGE个体中观察到CSF中PENK（一种反映纹状体MSN状态的替代标志物）存在显著的纵向减少。

同时发现CSF NfL和PENK的对数浓度与年龄、CAG长度及其相互作用高度相关。HD-ISS从0级进展至1级的个体相比未进展者，其平均CSF NfL水平更高。

HD是一种遗传性疾病，通常在成年期发病，表现为不自主运动、认知障碍和心理问题。本研究强调了早期检测的重要性，特别是在尚未出现明显临床症状时。通过监测血液或脑脊液中的特定生物标志物，如NfL、YKL-40和PENK，可以帮助医生更早地识别出那些可能患有HD的人群，并为他们提供个性化的医疗建议和支持服务。

此外，这些发现也可能有助于推动新疗法的发展。例如，如果能够在疾病早期阶段识别出高风险个体，则可以在症状恶化之前开始治疗干预，从而改善患者的生活质量并延缓病情发展。未来的研究应继续探索更多潜在的生物标志物，并进一步验证现有结果在更大规模人群中的适用性。同时，还需要考虑如何将这些科学发现转化为实际的临床应用，以便更好地服务于HD患者及其家庭。

参考文献：

Scahill, R.I., Farag, M., Murphy, M.J. et al. Somatic CAG repeat expansion in blood associates with biomarkers of neurodegeneration in Huntington’s disease decades before clinical motor diagnosis. Nat Med (2025).