Science子刊:曹旭/邹学农合作发现潜在的​腰痛疾病缓解治疗策略

2023-11-22 iNature iNature 发表于上海

该研究结果表明 PTH 治疗可以部分逆转脊柱再生过程中的 EP 重组,并支持进一步研究这种潜在的 LBP 疾病缓解治疗策略。

腰痛 (LBP) 是影响生活质量的最常见疾病之一,目前尚无疾病缓解疗法。在衰老和脊柱退化过程中,正常终板(EP)双层软骨和骨骼之间的平衡会转向更多的骨骼。由于破骨细胞重塑活动,老化/退化的骨 EP 孔隙率增加,并且由于孔隙内异常的感觉神经支配,可能是 LBP 的来源。

2023年11月15日,约翰霍普金斯大学曹旭及中山大学邹学农共同通讯在Science Translational Medicine在线发表题为“Parathyroid hormone treatment partially reverses endplate remodeling and attenuates low back pain in animal models of spine degeneration”的研究论文,该研究使用两种脊柱退行性变的小鼠模型来证明甲状旁腺激素 (PTH) 治疗可诱导成骨和血管生成,并减少骨 EP 的孔隙率。PTH 增加了软骨体积并改善了 EP 的机械性能,同时减少了炎症因子 cyclooxygenase-2 和前列腺素 E2。PTH 治疗还部分逆转了多孔 EP 的神经支配并逆转了 LBP 相关行为。

条件性敲除髓核(NP)中的 PTH 1 受体并没有消除 PTH 的治疗效果,这表明 NP 并不是作者的小鼠模型中 LBP 的主要来源。最后,该研究发现患有自发性脊柱变性的老年恒河猴在接受 PTH 治疗时,EP 孔隙度和感觉神经支配也有所降低,这表明 PTH 对小鼠和猕猴之间的 EP 硬化的作用机制相似。总之,该研究结果表明 PTH 治疗可以部分逆转脊柱再生过程中的 EP 重组,并支持进一步研究这种潜在的 LBP 疾病缓解治疗策略。

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脊柱退行性腰痛 (LBP) 是导致虚弱和活动能力下降的最常见疾病之一。LBP 是世界大部分地区缺勤的主要原因,也是寻求医疗的主要原因。不幸的是,90% 的 LBP 是非特异性的,并且 LBP 的原因通常是未知的,因为除了椎间盘退变 (IVD) 之外没有观察到任何异常。治疗 LBP 的四类常用药物是扑热息痛、阿片类药物、非甾体类抗炎药 [NSAID;包括环氧合酶-2 (COX-2) 抑制剂]和骨骼肌松弛剂。按照世界卫生组织镇痛阶梯合理使用传统药物,可有效缓解腰痛;然而,它们的副作用包括成瘾、呼吸抑制和便秘(阿片类药物);肝肾毒性(扑热息痛);或胃肠道和心血管损害(NSAID)。LBP停药后容易复发。目前,尚无针对 LBP 的疾病缓解疗法。

脊柱各个部位的病理变化与疼痛和加速衰老有关。最近的研究表明椎骨终板(EP)参与脊柱退行性变和腰痛的发生。EP是由骨层和软骨层组成的复杂结构,形成IVD和椎体之间的结构边界。EP 在骨椎骨和软组织之间传递来自体重和肌肉活动的机械负荷。EP 还充当选择性渗透屏障,允许小溶质(例如营养物质)通过,但阻碍较大溶质(例如炎症因子)的运输。软骨 EP 在脊柱退变过程中经历软骨细胞肥大和钙化,被破骨细胞吸收,形成骨多孔 EP 结构。这些适应还可能影响 EP 的机械特性,损害扩散和营养供应,导致神经支配异常,并导致腰痛。作者最近发现骨 EP 层腔内的破骨细胞分泌 netrin-1。Netrin-1 促进感觉神经轴突生长,促进感觉神经和背根神经节 (DRG) 神经元中其受体 DCC(在结直肠癌中缺失)的表达,并在衰老和脊柱不稳定的小鼠模型中诱导脊柱过敏。

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甲状旁腺激素可减轻软骨退化(图片源自Science Translational Medicine 

磁共振成像 (MRI) 研究表明,人类 LBP 与椎骨 EP 的结构变化有关。Modic 变化是在各种 MRI 序列上观察到的异常 EP 信号,在非特异性 LBP 患者中会随着时间的推移而波动,当 T1 加权图像减少和 T2 加权图像增加时,更常与疼痛相关,与血管肉芽组织一致。组织学数据进一步表明 EP 内的神经密度与 Modic 变化相关。在接受 IVD 变性手术并伴有背痛的患者中,EP 神经密度也较高。

在衰老过程中,EP 会随着破骨细胞的升高而发生骨化并变得多孔。接受腰痛的脊柱手术患者的 EP 是多孔的,具有大量破骨细胞和感觉神经支配,而接受背部手术但没有腰痛的患者没有多孔的 EP 和感觉神经支配。因为疼痛是由伤害感受器产生的,所以 LBP 可能是由多孔 EP 的感觉神经支配引起的。

PTH 调节陆生脊椎动物,特别是哺乳动物的钙稳态和骨重塑。PTH 通过协调局部因子的信号传导来调节骨重塑,包括转化生长因子-β、Wnts、骨形态发生蛋白和胰岛素样生长因子1。PTH(1-34)是美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的用于治疗骨质疏松症的合成代谢药物。作者之前已经证明,PTH (1-34)可抑制 IVD 内细胞外基质的降解,减少椎间盘退变,并减缓骨关节炎的进展。该研究试图检测PTH 是否可以通过针对小鼠模型和脊柱退行性猕猴模型中的 EP 硬化和异常 EP 感觉神经支配来减轻 LBP。

原文链接:

https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adg8982

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