中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用

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引言

中性粒细胞是人体免疫系统的“快速反应部队”，占外周血白细胞的50%-70%，在感染和炎症中发挥重要作用。近年来，研究发现中性粒细胞在肿瘤微环境（TME）中展现出复杂的双重角色——既可能抑制肿瘤生长，也可能促进癌症进展。这种功能多样性与其亚型分化、表型可塑性及微环境信号调控密切相关。

目前，随着能够一些新技术的出现，中性粒细胞生物学及其病理学的复杂性现在开始逐渐被人们所理解。因此，更好地了解中性粒细胞在肿瘤微环境中的作用，对于未来开发能够针对中性粒细胞的癌症靶向治疗至关重要。

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一、中性粒细胞的双面性

中性粒细胞是外周血中最丰富的免疫细胞，占人类白细胞的70%（小鼠为15%）。长期以来，科学家认为其寿命短、功能单一，但在近15年，随着单细胞测序技术的突破，中性粒细胞的异质性被逐渐揭开。目前已知的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）至少可分为两类：

促肿瘤表型：占肿瘤浸润中性粒细胞的大多数，通过分泌炎性因子（如CXCL1/2/5）、释放NETs（中性粒细胞胞外陷阱）、抑制CD8+T细胞功能等方式加速肿瘤进展。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，肿瘤内CD66b+中性粒细胞与CD8+T细胞比例升高，提示免疫抑制增强及预后不良。

抗肿瘤表型：具直接杀伤肿瘤能力，例如IFN-γ响应簇（表达Ly6E标志物）和HLA-DR+亚群，多见于免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后扩增的微环境。在抗PD-1治疗中可激活这类亚型，显著提升黑色素瘤和NSCLC患者的生存率。

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二、抗肿瘤中性粒细胞的极化潜力

中性粒细胞的极化可塑性是其治疗价值的核心。即使大多数TAN本质促癌，仍可通过靶向干预实现表型转换：

·先天免疫激发：细菌颗粒（如金黄色葡萄球菌）注射可诱导TAN表达细胞毒性分子及IFN-γ特征基因，增强直接抗癌能力。

·细胞因子调节： 如TGF-β抑制剂可阻断促癌信号，减少肿瘤相关髓系细胞募集。CD47抗体能够解除“别吃我”信号（SIRP-α/CD47通路），增强中性粒细胞的吞噬作用。

代谢干预：β-葡聚糖通过训练免疫（innate immune training）增强中性粒细胞的长期抗癌活性。  

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三、中性粒细胞调控癌症进展的分子机制

中性粒细胞通过多种分子机制调控癌症进展，主要包括以下几个方面：

1.促进肿瘤生长与增殖

• 中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）：NE通过内吞作用进入肿瘤细胞，降解胰岛素受体底物-1（IRS-1），激活PI3K信号通路，促进肿瘤细胞增殖。同时，NE诱导肿瘤细胞分泌CXCL1等趋化因子，形成正反馈循环，招募更多中性粒细胞进入肿瘤微环境。

• 活性氧（ROS）：中性粒细胞释放超氧阴离子（O₂⁻）和次氯酸（HOCl⁻），导致DNA损伤和炎症，促进肿瘤起始和突变积累。

2.血管生成

• 基质金属蛋白酶9（MMP9）：中性粒细胞释放的MMP9通过激活血管内皮生长因子（VEGF）促进血管生成。与巨噬细胞不同，中性粒细胞来源的MMP9不与组织金属蛋白酶抑制剂1（TIMP1）结合，因此活性更高。

• BV8（Prokineticin-2）：由骨髓来源的髓系细胞分泌，促进血管生成开关的激活，尤其在胰腺癌中作用显著。

• ELR+趋化因子：如CXCL1、CXCL2、CXCL5（人类中还有IL-8）通过结合内皮细胞CXCR2受体直接诱导血管生成。

3.免疫抑制与逃逸

• 中性粒细胞分泌精氨酸酶-1（Arg1）和一氧化氮（NO）：Arg1消耗微环境中的L-精氨酸，抑制T细胞增殖；NO通过抑制TCR-ζ链表达削弱T细胞功能。

• 中性粒细胞胞外陷阱（NETs）：NETs通过物理屏障阻断细胞毒性T细胞浸润肿瘤，并通过释放NE和MMP9降解基质蛋白（如血栓反应蛋白TSP1），促进转移。

• PD-L1表达：部分中性粒细胞亚型表达PD-L1，直接抑制T细胞活性。

4.转移与微环境重塑

NETs中的NE和MMP9降解层粘连蛋白，产生促增殖片段，激活休眠肿瘤细胞；NETs还可作为循环肿瘤细胞的锚定点，促进转移灶形成。此外，中性粒细胞通过CD11b/CD18与肿瘤细胞结合，促进循环肿瘤细胞增殖，并通过分泌IL-1β调控上皮-间质转化（EMT）和间质-上皮转化（MET）。

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四、靶向中性粒细胞的治疗策略

1. 中性粒细胞耗竭

通过诱导中性粒细胞凋亡或抑制其生成以减少肿瘤微环境中的促瘤中性粒细胞。如CDK9抑制剂，靶向MCL1蛋白（中性粒细胞存活的关键因子），可选择性诱导中性粒细胞凋亡。 细胞毒性化疗药物（如阿糖胞苷）诱导中性粒细胞减少症，与免疫检查点抑制剂（ICI）联用可提高响应率。

2. 抑制中性粒细胞募集

通过阻断趋化因子信号，减少中性粒细胞向肿瘤的浸润。如CXCR1/2拮抗剂，阻断CXCL8（IL-8）介导的趋化作用； IL-8抗体（如BMS-986253）中和IL-8以减少中性粒细胞募集。Avacopan是一种C5aR受体拮抗剂，已被证明对抗中性粒细胞胞浆抗体相关血管炎患者有效，目前正在癌症中进行测试。

3. 增强中性粒细胞细胞毒性

抗CD47抗体（如Magrolimab、Evorpacept）通过阻断“别吃我”信号（CD47-SIRPα轴），增强抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和中性粒细胞的吞噬作用。多种抗CD47抗体已在数十项临床试验中进行了研究，并可能与治疗性抗体结合发挥最佳作用。

一种利用中性粒细胞功能的试剂混合物，包括TNF和抗CD40和GP75抗体，可诱导强效的细胞毒性和抗肿瘤中性粒细胞。这是一种瘤内注射，可能适用于皮肤癌。人中性粒细胞弹性蛋白酶可通过靶向CD95诱导癌症细胞死亡。N17530是一种弹性蛋白酶样化合物，也正在开发用于肿瘤内注射治疗。

4. 调节中性粒细胞极化

中性粒细胞可以极化为直接（通过细胞毒性）或间接（通过诱导IFN-γ反应基因促进细胞毒性T细胞反应）起作用的抗肿瘤表型。β-葡聚糖可以激活中性粒细胞的间接抗瘤功能，诱导IFN-γ响应基因表达，增强T细胞免疫应答。细菌颗粒或TLR激动剂能够促使中性粒细胞直接杀伤肿瘤细胞或促进T细胞激活。此外，TGF-β抑制剂抑制促瘤信号，减少中性粒细胞ARG1表达，可能增强抗瘤活性。

5.靶向中性粒细胞功能的调节因子

阻止NET形成的策略之一是使用Dornase alpha（rhDNAse I），几十年来一直用于治疗囊性纤维化患者。ARG1抑制剂（如INCB001158）抑制精氨酸酶-1以缓解T细胞功能抑制，肿瘤微环境中的精氨酸酶-1（ARG1）仅来源于中性粒细胞，是淋巴细胞抑制的关键介质。

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结语

中性粒细胞在肿瘤微环境中的角色如同一把“双刃剑”，其功能取决于亚型分化、微环境信号及治疗干预时机。从基础研究到临床转化，深入解析其异质性和可塑性，将为癌症治疗开辟全新维度。

参考资料：

1.Targeting neutrophils for cancer therapy. Nat Rev Drug Discov. 2025 May 15