Circulation 南方医科大学刘灿昭/艾珊珊教授团队揭示PDZ蛋白TAX1BP3在血管平滑肌细胞表型调控中的作用和机制

血管介入术后新生内膜增生导致严重血管并发症，其主要机制与血管平滑肌细胞(VSMCs)表型转换密切相关。深入理解该过程对于开发新型治疗策略具有重要意义。PDZ结构域在蛋白-蛋白相互作用(PPIs)及细胞功能调节中起重要作用，并与心脏及血管疾病发生密切相关。然而，目前对PDZ结构域蛋白在血管重塑中的具体作用仍知之甚少。

2025年9月16日，南方医科大学珠江医院刘灿昭教授团队与艾珊珊教授团队合作在Circulation上发表了题为“TAX1BP3 is a SUMOylated Nucleocytoplasmic Shuttling Protein and Protects Against Vascular Neointimal Hyperplasia”的研究论文。研究揭示新型核-质穿梭蛋白TAX1BP3通过其K116位点的SUMO化修饰调控核定位，并以非经典PDZ方式与YAP结合，抑制VSMCs细胞周期进程和损伤后血管新生内膜形成，TAX1BP3基因或蛋白递送对此显示出显著的保护作用。 

为寻找调控VSMCs表型转换的关键PDZ蛋白，研究筛选了高表达且在表型转换过程中未知功能的PDZ基因(SDCBP, PDLIM1, TAX1BP3, ARHGAP21, ERBIN)，研究发现TAX1BP3在VSMCs表型转变过程中表现出明显核-质穿梭特性。 

为阐明TAX1BP3的核-质穿梭机制，研究者通过亚细胞组分分离发现细胞核TAX1BP3出现较大分子量迁移，进一步通过多种药理学手段结合定点突变鉴定出其K116的SUMO化修饰调控其核-质定位。 

为了深入探究TAX1BP3对血管重构的影响，研究者构建了VSMCs特异性Tax1bp3敲除小鼠并在颈动脉损伤模型中研究发现，TAX1BP3缺失显著加剧了损伤后的血管内膜新生和血管狭窄，并促进VSMCs表型向合成型转变。 

进一步，研究者探索了TAX1BP3调控VSMCs表型和血管内膜增生的机制。结合RNA-seq、ATAC-seq、结构计算预测和免疫共沉淀等实验手段，发现TAX1BP3与TEAD1通过非经典PDZ结合方式竞争性结YAP的TEAD结合域调控YAP-TEAD转录活性进而调控VSMCs的细胞周期进程。 

最后，研究显示通过AAV介导的Tax1bp3基因递送，或利用纳米材料负载TAX1BP3重组蛋白进行干预，可显著抑制血管新生内膜增生及动脉粥样硬化进展，展现出明显的保护效应。 

综上，该研究证实，TAX1BP3在K116位点的SUMO化修饰调控其在VSMCs表型转换过程中的核-质穿梭。TAX1BP3通过非经典PDZ结合方式竞争性结合YAP-TEAD复合物，从而抑制YAP-TEAD转录活性，进而调控VSMCs的细胞周期进程和增殖。在动物模型中，TAX1BP3缺失促进VSMCs由收缩型向合成型转化，并加剧血管损伤后的新生内膜增生；而AAV介导的Tax1bp3基因递送及TAX1BP3重组蛋白可显著缓解损伤后新生内膜形成及动脉粥样硬化进展。这些发现揭示了TAX1BP3通过YAP-TEAD通路调控VSMCs表型转换的新机制，并为其作为血管介入术后再狭窄的潜在治疗靶点提供了理论依据。 

南方医科大学珠江医院刘灿昭教授和基础医学院艾珊珊教授为本文共同通讯作者，南方医科大学珠江医院杨涵滟博士、基础医学院钟昱龙博士研究生以及珠江医院郭文杰博士、郭雯静博士为该论文共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金和广东省自然科学基金的资助。该工作还得到了加州大学圣地亚哥分校方希教授、山东大学王维教授的帮助和支持。

另附：刘灿昭，南方医科大学珠江医院教授，国家海外高层次引进青年人才，广东省杰出青年基金获得者。课题组聚焦于心血管疾病的基础和转化研究。在心肌细胞成熟和心脏兴奋-收缩偶联生理和病理机制以及血管重构的分子机制等领域发表多篇高水平研究论文，一作/通讯包括Circulation (2025, 2020, 2019)、Nature Communications、Genome Biology、STTT、Circulation: Heart Failure、JCI Insight、J Control Release、Br J Pharmacol等；主持多项国家和省市级科研项目。课题组诚招博士后，有意向者可邮件联系: liucanzhao@smu.edu.cn。

原文链接：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072525