Hepatology:如何延缓非酒精性脂肪型肝炎?从国自然两大热点切入,科研方法一网打尽

2024-05-10 梅斯学术 MedSci原创 发表于上海

团队证明靶向线粒体功能障碍可能通过改善肠-肝轴而延缓非酒精性脂肪型肝炎(NASH)进展。

近年来的研究表明,「线粒体」参与肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病、免疫性疾病等众多疾病的发生发展,已成为热点研究内容之一。此外,「肠道菌」的国自然申请项目数量也在近年来不断攀升。那么,这两大热点相结合,怎么研究出新意?

小编将给大家带来一篇来自于西班牙莱昂大学研究团队的文章解读,该研究团队证明靶向线粒体功能障碍可能通过改善肠-肝轴而延缓非酒精性脂肪型肝炎(NASH)进展。研究题为“Enhanced mitochondrial activity reshapes a gut microbiota profile that delays NASH progression”,发表在Hepatology杂志。

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一、研究背景

先前研究表明,线粒体功能障碍以及氧化应激和肠道菌群的改变,能够促进 NASH的进展。此外,已有研究证明,线粒体功能和肠道菌群可能互相调控。因此,针对线粒体功能障碍可能是维持正常肠-肝轴的防火墙,从而延缓甚至阻止NASH 进展。

MCJ,甲基化控制的J蛋白,是一种线粒体蛋白,它与线粒体电子传递链复合物I的功能相关并抑制其功能。有研究报道,缺乏MCJ会干扰溃疡性结肠炎期间宿主线粒体和肠道菌群之间的相互调控,从而影响疾病的严重程度。因此,MCJ基因敲除小鼠是研究肝线粒体对肠道菌群失调以及NASH中肠肝轴改变的影响的可靠模型。

本研究旨在评估MCJ缺乏对NASH饮食小鼠模型的影响,考虑肠道微生物群组成的改变作为驱动力,并进一步确定在MCJ敲除(MCJ‐KO)小鼠中观察到的肝保护表型是否可以通过盲肠微生物群移植(CMT)转移到无菌(GF)小鼠。

二、研究方法

1. A模型:供体小鼠选择

将具有 C57BL/6 背景的 6 周龄野生型 (WT) 和 MCJ-KO 雄性小鼠饲养在 CIC bioGUNE 动物设施中。。动物饲喂对照饮食或含 60% kcal 脂肪的 L-氨基酸、0.1% 蛋氨酸和缺乏胆碱的高脂饮食 (CDA-HFD),为期 6 周。从模型A的每个实验组中选择一只小鼠作为肠道微生物供体。

2. 模型B:肠道菌群移植

6周大的GF雄性C57BL/6J小鼠被饲养在莱昂大学的一个特定的无病原体动物设施中。适应期后,将100μl供体盲肠内容物单次经口胃饲对动物进行移植。根据四种不同类型的供体移植微生物群和饮食,将小鼠分为八组。

3. 样品采集

收集模型A和B的小鼠的肝脏、肠道、棕色脂肪组织和附睾白色脂肪组织(WAT)以及粪便和盲肠内容物,立即浸入液氮中,并保存在-80°C用于分析。抽血并以离心以获得血浆。

三、研究结果

在喂食CDA-HFD 6周后,小鼠的肠道通透性增加,与对照组相比,血清异硫氰酸荧光素(FITC)-葡聚糖水平增加。此外,CDA-HFD 喂养的 MCJ-KO 小鼠中 FITC-葡聚糖通透性显着降低,表明可能存在保护作用。

紧密连接蛋白分析显示,Occludin和Zonula occlusionns 1 ( Zo-1 ) 的mRNA水平也显着降低,这些结果表明缺乏MCJ的小鼠的肠道连接完整性得到改善,这可以避免细菌和微生物产物易位。总而言之,缺乏MCJ可以保护肠道屏障完整性,减少细菌产物的易位,并调节NASH中的炎症反应。

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为了研究在CDA-HFD喂养的MCJ-KO小鼠中观察到的保护作用是否归因于特定的微生物组特征,因此可转移,研究人员对GF小鼠进行CMT并喂养CDA-HFD饮食3周。

根据组织学评估,CDA-HFD 饮食导致移植 GF 小鼠出现早期 NAFLD 阶段,肝脏脂肪变性增加、初期炎症和气球样变。此外,MCJ-KO 供体 CMT 后 Ccr5、Il-1β、Il-6和Tnf等促炎因子的表达显着下调。总而言之,来自 MCJ-KO 供体接受CMT 以及CDA-HFD 喂养的GF小鼠表现出 NASH 进展减缓。因此,在MCJ-KO 小鼠中观察到的肝脏保护作用可以通过肠道微生物群移植来转移。

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接下来作者为了确定 MCJ-KO 供体的 CMT 对肠道屏障完整性和肠肝轴的影响,在喂食 CDA-HFD 的 GF 小鼠中进行了组织学和基因表达研究。回肠组织学分析结果显示无显着差异。而MCJ-KO 供体的 GF 小鼠中Claudin-1和Zo-1的相对表达增加,以及Nlrp3和Tlr-4肝脏 mRNA 水平降低。因此,在CMT后也观察到了MCJ缺陷抵消这些基因上调的能力,这在A模型中得到了证明。

通过分析每个供体到每个受体组 GF 小鼠的操作分类单位 (OTU) 水平(相对丰度 >0.01%)的维恩图,发现在属水平上,肠道微生物群谱与 MCJ-KO 基因型相关通过 CMT 转移至喂食 CDA-HFD 的 GF 小鼠。

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MCJ 缺乏可增强脂质 β 氧化,改善饮食诱导的 NAFLD 模型中的肝脂肪变性。因此,研究的目的是在 MCJ-KO 小鼠(A 模型)中确认相同的效果。研究结果发现,在CDA‐HFD喂养的MCJ‐KO小鼠中,肝脏NAD+、NADH及其比率的测量显示NAD+的可用性显著增加。进一步研究发现, MCJ-KO 小鼠肝脏中NAD +可用性的增加可通过 CMT 转移,从而增加肝脏脂肪酸氧化并降低 NAS 评分和肝内脂质积累。

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四、总结 

总而言之,该研究表明,来自MCJ缺陷小鼠的特定微生物组特征及其特定的代谢能够延迟饮食诱导的 NAFLD 模型中的 NASH 进展,并且这种肝脏保护作用可以通过 CMT 转移。

目前尚无针对NASH的有效治疗方法,但是其患病率逐年上升并且严重影响患者生活,寻找有效的替代方法迫在眉睫。本研究表明缺乏MCJ 和由此改善的线粒体活性建立了一种独特的保护性微生物群,能够在激进的 NASH 瘦饮食模型中延缓疾病进展。总的来说,这些结果强调了线粒体-微生物群相互作用在 NASH 中的重要性,并指出了基于微生物群移植的治疗策略,为不同的方法铺平了道路。

来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10113004/

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