国际临床试验日｜ctDNA甲基化联合CT影像学AI分析在早期肺癌辅助诊断中的应用

2023年5月20日是第19个国际临床试验日，此次520临床试验日宣传活动主要目标和意义为：汇你我力量·点希望之光。

肺癌防治是我国当今社会面临的重大问题，有关肺癌的临床试验一直是医学界研究的热点^[1]。因肺癌早期症状隐匿，有关“肺癌早期筛查和诊断”领域的相关临床试验数量连年上升。作为发病率和死亡率均位居首位的恶性肿瘤，肺癌的早期发现和治疗对改善患者的生存率和预后具有重要意义。从肿瘤发生与转移机制看，肿瘤细胞通过被动分泌（坏死或凋亡）与主动分泌释放外泌体及ctDNA等进入血液，可在超早期探测到肿瘤信号；同时，ctDNA甲基化能够追溯肿瘤组织来源等临床价值，目前科学家认为以ctDNA为代表的液体活检技术在肿瘤早筛领域有较大发展潜力^[2]。近年来，随着ctDNA甲基化活检技术和人工智能（AI）技术的应用，使得肺癌早期筛查更加准确、简便和可行。在这些新技术和方法的推动下，越来越多的临床试验在探索和验证肺癌早期筛查的有效性和价值，“AI辅诊”也伴随着临床试验进入了人们的视野，有专家指出，在未来，这些试验成果对于开展规范化的肺癌筛查、早期诊断实践和临床诊疗路径的改变具有深远的影响。

AI辅助诊断技术助力肺癌早期筛查

AI辅助诊断技术在肺癌早期筛查中发挥了重要作用。其能够快速、准确地识别和提取CT图像的特征，辅助医生进行肺癌病灶的判断和定位，从而实现早期肺癌的精准筛查。

目前，已有多种AI辅助诊断算法帮助临床医生进行肺癌早筛，如卷积神经网络（CNN）、支持向量机（SVM）、随机森林（RF）等^[3-5]。值得一提的是，1999年，美国医学研究机构I-ELCAP（国际早期肺癌行动计划）开发的一种肺癌筛查模型——I-ELCAP CT模型^[6]。该模型基于低剂量CT技术，通过扫描患者的胸部图像并分析扫描结果，对肺癌进行早期诊断和治疗，从而提高治愈率和生存率。I-ELCAP CT模型已在全球范围内得到广泛应用，并取得了较好的预测效果^[7]。

全球首个肺结节“ctDNA甲基化液体活检+CT影像学AI分析”联合诊断模型的研发之路

广州医科大学附属第一医院（国家呼吸医学中心）、广州呼吸健康研究院何建行/梁文华教授团队与基准医疗紧密合作，自2015年实现由诊断标志物发现、国内大型癌症表观组学数据库构建到基于ctDNA甲基化高通量测序技术的诊断模型建立与单中心临床验证。并于2017年6月启动了14家研究中心参与的前瞻性采样、回顾性盲法评估临床研究“甲基化监测辅助诊断肺结节多中心临床验证研究（NCT03181490）”，率先研发并验证了血浆多基因甲基化肺结节鉴别诊断工具——PulmoSeek，该工具利用基因组学、生物信息学等技术，通过对外周血中DNA甲基化水平的检测来判断肺结节的良恶性。PulmoSeek对于早期肺癌的诊断具有重要意义^{[8, 9]}。《早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版）》^[10]指出：采用外周静脉血样本进行靶向DNA甲基化测序及深度学习方法构建肺结节良恶性诊断模型PulmoSeek，用于早期肺癌的诊断效果较好。

在PulmoSeek基础上，结合CT影像学特征和临床特征进行“升级”，联合团队又成功研发出全球首个肺结节"甲基化液体活检+CT影像学AI "联合诊断模型，该算法结合了深度学习、人工智能等技术，可以对肺部影像进行自动化处理和分析。其敏感性高达98.1%、特异性高达91.7%，相比“金标准”病理诊断，其诊断肺结节良恶性的准确率高达97.3%、术前预判高风险肺结节肺腺癌浸润程度的准确率高达85.8%；检测结果一方面可以辅助鉴别诊断肺结节的良恶性，另一方面可以实现对高风险结节的术前肺腺癌浸润程度预判，帮助临床医生和患者选择更合适的个性化诊疗方案。与传统的诊断方法相比，PulmoSeek Plus模型具有更高的敏感性和特异性，能在早期发现肺癌。

“钟声计划”临床试验数据发布指日可待

正值第19个国际临床试验日，肺癌作为死亡率极高的恶性肿瘤，有关肺癌的临床试验一直是临床研究热点。

2018年，由广州医科大学附属第一医院国家呼吸系统疾病临床医学研究中心和基准医疗牵头，联合国内23家顶级医院启动的“钟声计划”是全球首个大规模、前瞻性将ctDNA甲基化高通量测序技术用于肺结节诊断与监测的临床研究，项目入组万例5-30mm肺结节患者，跟踪随访2-3年，在各访视点采集血样、CT/LDCT影像学数据，以期综合评价联合诊断模型对肺部结节良恶性鉴别诊断和监测的性能及临床价值。“钟声计划”已于2021年完成全部受试者入组，截止目前，已完成研究出组约5500例、正在随访中约3000例，预计将于2024年5月完成全部受试者出组。临床研究数据公布指日可待！

有许多人认为：受试者参加临床试验，就是“实验小白鼠”。但事实并非如此，肺癌作为全球最常见的致死性恶性肿瘤之一，大多数患者在确诊时已处于晚期，治疗效果较差。因此，早期肺癌的筛查和诊断至关重要。PulmoSeek Plus联合诊断模型作为一种基于外周血甲基化的肺结节鉴别诊断工具，在肺癌早期诊断中起到了重要作用。其临床试验意义重大，在非侵入式无创的检测手段下，可以为临床医生提供更全面、精准的诊断结果，帮助在早期发现肺癌。

小结

PulmoSeek Plus联合诊断模型为肺癌早期诊断临床试验提供了重要的技术支持。通过运用该模型的检测指标，收集更多的数据和信息，为肺癌早筛早诊的有效性和可行性提供更多科学证据，推动肺癌早筛、早诊领域的进一步发展，使更多患者获益！

参考文献：

[1] FERLAY J, SOERJOMATARAM I, DIKSHIT R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: Sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 [J]. International Journal of Cancer, 2015, 136(5): E359-E86.

[2] DAWSON S J, TSUI D W, MURTAZA M, et al. Analysis of circulating tumor DNA to monitor metastatic breast cancer [J]. N Engl J Med, 2013, 368(13): 1199-209.

[3] ARDILA D, KIRALY A P, BHARADWAJ S, et al. End-to-end lung cancer screening with three-dimensional deep learning on low-dose chest computed tomography [J]. Nat Med, 2019, 25(6): 954-61.

[4] SPEISER A, MÜLLER L-R, HOESS P, et al. Deep learning enables fast and dense single-molecule localization with high accuracy [J]. Nature Methods, 2021, 18(9): 1082-90.

[5] ZHANG H, ZHAO S, QIANG W, et al. Feature extraction framework based on contrastive learning with adaptive positive and negative samples [J]. Neural Networks, 2022, 156: 244-57.

[6] HENSCHKE C I, MCCAULEY D I, YANKELEVITZ D F, et al. Early Lung Cancer Action Project: overall design and findings from baseline screening [J]. Lancet, 1999, 354(9173): 99-105.

[7] HENSCHKE C I, YIP R, SMITH J P, et al. CT Screening for Lung Cancer: Part-Solid Nodules in Baseline and Annual Repeat Rounds [J]. AJR Am J Roentgenol, 2016, 207(6): 1176-84.

[8] 孙硕, 王锋, 何立, et al. 液体活检生物标志物及其联合影像学在肺癌早期诊断中应用的研究进展 [J]. 中国胸心血管外科临床杂志, 2023, 30(2): 7.

[9] LIANG W, CHEN Z, LI C, et al. Accurate diagnosis of pulmonary nodules using a noninvasive DNA methylation test [J]. J Clin Invest, 2021, 131(10).

[10] 中华医学会呼吸病学分会. 早期肺癌诊断中国专家共识（2023年版） [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2023, (01): 1-18.