2023WCLC | IL-6释放水平越低，肺癌患者预后更佳，免疫治疗疗效越好
2023年世界肺癌大会（WCLC）上，生物标志物领域公布了众多亮眼研究，最值得关注的研究 “NRG-RTOG 0617研究转化探索：III期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗前循环免疫生物标志物与生存相关性分析（OA17.05）”，研究公布了8项生物标志物与OS相关性分析（包括IL-6，IL-10，TGF-β等）[2]。研究者发现 IL-6的水平是整体患者生存的预后因子，低水平的IL-6肺癌患者整体预后更佳，给临床治疗带来很大启发。
NRG-RTOG 0617研究于2015年刊登在The Lancet Oncology（IF=54.4）。该III期研究主要目的是探索不可手术切除的III期NSCLC患者采用标准剂量（60Gy）同步放化疗和高剂量（74 Gy）同步放化疗之间的疗效和安全性差异[1]。本次更新的是该研究预先设定的细胞因子等免疫生物标志物的探索性分析结果。
研究者发现 IL-6（白介素-6）的水平是整体患者生存的预后因子，低水平的IL-6肺癌患者整体OS要显著高于高水平患者（p=0.05）。不同放疗剂量下的研究结果也显示，低水平IL-6患者呈现更好的生存趋势[2]。
图1. IL-6是III期NSCLC预后因子
有关其他细胞因子的探索显示：IL-10虽然不是预后因子，但可能具有预测作用。60Gy剂量下，高水平IL-10的患者OS呈现更差的趋势，而74Gy下高水平IL-10不会有更差的OS结果（交叉检验 p=0.055）；循环PD-L1在60Gy剂量下具有预后因子作用。在74Gy剂量下，PD-L1高表达患者不会有更差OS结果。犬尿氨酸/色氨酸、IL-15、IFN-γ、TGF-β等因子的研究结果显示不具有预后或者预测作用。
图2. 60Gy剂量，高水平IL-10患者OS更差
图3. 结果汇总
该研究提示局部晚期NSCLC患者IL-6水平越低，患者的生存期可能越长。IL-6是我们很熟悉的一种细胞因子，它是GP130细胞因子家族的一员，具有调节免疫应答的重要作用。那么IL-6是否与肿瘤免疫治疗相关呢，其实这一直以来都受到科学家的重点关注。2022年刊登在Cancer Cell的文章显示：IL-6的表达会增加接受免疫治疗的肿瘤小鼠模型与患者中炎症组织。如果通过抗体阻断IL-6，就会增加机体中Th1和CD8+T细胞，增强抗肿瘤能力，缓解免疫引起的副作用[3]。
图4. 拮抗IL-6缓解免疫治疗毒性并提高疗效
2022年赫捷院士等发表在BMC Medicine的一篇关于IL-6作为NSCLC免疫治疗预测标志物的系统性分析显示，IL-6水平越高，肿瘤患者接受免疫治疗的应答率和生存预后越差，通过阻断IL-6能够提高免疫治疗疗效，同时还能降低免疫不良反应的发生率[4]。
图5. PD-1抑制剂治疗后，高水平IL-6患者更易进展
出身不凡 铸就安全
在肿瘤患者接受免疫治疗过程中，监测患者的IL-6释放的水平，可能给与临床一定的指导意义。目前我国已经上市的免疫检查点抑制剂中，唯有阿得贝利单抗在抗体研发过程中就关注到这个因素。阿得贝利单抗作为一款国产原研的PD-L1抑制剂，在抗体研发阶段就考虑到了IL-6对于免疫治疗疗效和安全性的影响。通过对抗体Fc段进行234A/235A定点突变改造，去除了阿得贝利单抗与免疫效应细胞表面FcγRI结合的能力，从而降低了ADCR效应（抗体依赖性细胞因子释放）。ADCR效应的降低就意味着IL-6释放的减少，从而减少免疫相关的不良反应的发生，同时也意味着IL-8释放的减少，可以提升免疫疗效 [5,6]。
此外，阿得贝利单抗选择的是IgG4型抗体，没有跟随进口PD-L1抑制剂选择IgG1型。IgG4抗体本身无补体依赖的细胞毒性作用（CDC），Fc段234A/235A定点突变改造进一步消除了抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）、抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP），避免了Fc段效应功能对肿瘤微环境中表达PD-L1的肿瘤相关免疫细胞产生杀伤（如树突状细胞、T细胞、巨噬细胞等表面均有表达PD-L1）。整体抗体功能更加纯净，安全性更优。
图6. Fc段AA改造降低ADCR效应
巧妙的研发设计同样经得起III期临床研究的验证。CAPSTONE-1 研究显示试验组irAE发生率为27.8%，较对照组仅增加10.6% [7]，在目前已经公布数据的免疫治疗中安全性是最好的[8-11]。这充分印证了抗体研发过程中蕴含的中国匠心，致力于为中国ES-SCLC患者带来利久长安的新选择。
图7. ES-SCLC III期临床研究irAE汇总
抗体药物研发是一个充满挑战的过程。从肿瘤患者获益角度出发，能够为患者提供疗效可靠，安全性更优的治疗药物，才是创新研发真正要解决的问题。阿得贝利单抗的抗体选择与结构改造充分体现出了我国自主研发的科学能力，也期待未来能够带来更多的新突破，让更多中国患者在延长生命的同时，也有更佳的安全性和更高的生活质量。
参考文献