“特瑞普利单抗+贝伐珠单抗”一线治疗晚期肝细胞癌临床研究新近进展发布

2021年3月20日，“君DREAM·正当实”第二届CSCO-君实生物肿瘤免疫高峰论坛在上海举行，会上公布了特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌II期研究初期分析的结果，并宣布启动国际多中心III期临床研究（JUPITER-10，NCT04723004）。复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士、北京大学肿瘤医院郝纯毅教授、中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授、商昌珍教授等国内肝癌领域专家，以及君实生物CEO李宁博士参与启动仪式。

免疫联合疗法成肝癌领域治疗新趋势

樊嘉院士首先做了大会致辞。他认为，肝癌是一个全球性的健康挑战，“对于我国仅占全球不到20%的人口基数来说，原发性肝癌在中国的发病和死亡率存在着极大的地域高发特征”。

复旦大学附属中山医院院长樊嘉院士致辞

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3种不同病理学类型，其中HCC占75%~85%。根据世界卫生组织（WHO）最新公布的《2020年全球癌症统计报告》显示，2020年全球原发性肝癌新发病例数为905，677例，死亡病例数为830，180例，是全球第三大癌症相关死亡原因。其中，中国原发性肝癌的新发病例数占全球45.3%，死亡例数占全球47.1%。

据了解，目前原发性肝癌的治疗方法包括肝切除术、肝移植术、局部消融治疗、TACE、放射治疗、全身治疗等多种手段。由于肝癌起病隐匿，80%以上的患者在初诊时已是中晚期。总体上看，肝癌的预后很差，发病率与死亡率之比达到1：0.9，在北美国家和地区5年生存率15%~19%，而在我国仅为12.1%，严重地威胁我国人民的生命和健康。

“近年来，以抗PD-1单抗药物为代表的新兴免疫疗法为晚期肝癌的系统治疗格局带来了全新的改变。免疫治疗具有独特的作用机理，通过与靶向药等传统疗法的联用，免疫联合疗法展现出了1+1>2的治疗潜力，成为中晚期肝细胞肝癌患者一线治疗的标准和探索未来肝癌系统治疗的新的趋势。”樊嘉院士表示，“我们非常高兴地看到，我们国家的创新药物研发也走在了免疫联合疗法的前沿。以君实生物的特瑞普利单抗为例，在我们今天发布的特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌二期临床试验中，我们欣喜地看到非常令人兴奋的数据结果，这表明拥有我国自主知识产权的创新药物能够为肝癌患者带来具有国际水准的治疗选择。”

“特瑞普利单抗+贝伐珠单抗”一线治疗晚期肝癌II期研究：疗效初现，趋势喜人

特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌II期研究是一项单臂、多中心、开放标签的临床研究，由北京肿瘤医院郝纯毅教授牵头，在全国6家中心开展。

郝纯毅教授和中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授作为研究者在会上致辞。郝纯毅教授表示：“让我们感到非常欣慰和自豪的是，该项研究在疗效，已经体现出等于或好于现在一些在国际上非常热门的海外免疫疗法组合的趋势，并且目前耐受性良好，再次验证了我们自主研发的国产新药也具有国际品质。”陈亚进教授也在致辞中表示，“特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗这个方案显示出了令人振奋的治疗效果。”

北京大学肿瘤医院郝纯毅教授（左）、中山大学孙逸仙纪念医院陈亚进教授（中）、中山大学孙逸仙纪念医院商昌珍教授（右）发言

中山大学孙逸仙纪念医院商昌珍教授详细介绍了研究方案与数据结果。从2020年5月28日至2020年12月21日，该II期研究共纳入54名既往未接受过系统治疗且不可根治的局部晚期或转移性肝细胞癌患者，其中87%的患者伴有慢性乙型肝炎且超过一半的患者存在肝外转移。“我们通过对至少完成2次肿瘤学评估的44例患者进行数据的总结和分析，由独立影像评审基于mRECIST肿瘤学评估标准进行的疗效评估显示，特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗，客观缓解率为47.7%。虽然并非直接比较，但这一数值高于目前国际上已有报道的多数晚期肝癌治疗方案。”商昌珍教授表示，“而且目前所发生的治疗相关的不良事件多数都是轻度的一二级不良事件，没有四级及以上的严重不良事件，安全性也和目前主流的治疗肝癌的临床试验数据是相似的”。目前整体数据尚不成熟，中位无进展生存时间（PFS）及中生存期（OS）尚未达到，研究仍在进行中。

JUPITER-10 III期临床研究正式启动，引入中国肝癌分期方案（CNLC）

会上还举行了JUPITER-10研究启动仪式，宣布正式启动特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝细胞癌的III期临床研究。

JUPITER-10研究者与君实生物共同点亮“生命乐章”

JUPITER-10研究是一项多中心、开放标签、随机对照的国际多中心关键注册III期临床研究，由樊嘉院士牵头，计划在中国大陆、中国台湾、新加坡等多个区域开展，总共纳入280例肝细胞癌患者，旨在对比特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗与索拉非尼一线治疗晚期肝细胞癌的安全性及疗效。

研究设计分析中除了经典的巴塞罗那分期标准（BCLC）外，还会引入中国肝癌分期标准（CNLC）进行疗效分析 。“中国晚期肝癌患者在流行病学、病因特征及我国临床治疗实践等方面均与欧美等国家存在差异，而目前有过报道的免疫治疗临床研究结果多以巴塞罗那分期标准作为不同期别的亚组疗效分析。”樊嘉院士表示，“JUPITER-10研究引入CNLC对于我国晚期肝癌规范化治疗显得尤为重要，不仅可以更好地评估特瑞普利单抗联合治疗方案在中国晚期肝癌患者中的临床价值，并且能够进一步完善免疫联合治疗在晚期肝癌中的循证医学证据，这是其他同类临床试验所不具备的。”

作为中国首个批准上市的以PD-1为靶点的国产单抗药物，君实生物自主研发的特瑞普利单抗在全球布局了覆盖十多个瘤种、30多项单药和联合用药临床试验。尤其在肝癌治疗领域，特瑞普利单抗开展的肝细胞癌和肝内胆管癌的关键注册临床研究共有4项。“涵盖联合疗法、辅助治疗等多种形式，不论在数量，还是临床方案的丰富性与创新性方面均处于国内乃至国际前列。”樊嘉院士表示。

君实生物首席执行官李宁博士在会上介绍了君实生物的创新研发战略布局。“君实生物持续关注国人中高发，且对免疫治疗有较好响应、临床急需治疗的瘤种，围绕基石类产品特瑞普利单抗制定了‘小适应症+大适应症’齐头并进的临床开发策略。”李宁博士表示，“针对中国高发、高死亡率的肝癌，我们发现在过往的探索中，其对免疫治疗单药的相应有限。为了进一步提升肝癌疗法的有效率，我们从机制出发，希望通过免疫和靶向药物等疗法联用所产生的协同互补效应，为肝癌患者带来更大的临床获益。”

关于特瑞普利单抗注射液（拓益）

特瑞普利单抗注射液（拓益？）作为我国批准上市的首个国产以PD-1为靶点的单抗药物，获得国家科技重大专项项目支持。本品获批的第一个适应症为用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗。2020年12月，拓益？成功通过国家医保谈判，被纳入新版目录。2021年2月，拓益？获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗。此外，拓益？还获得了《中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤诊疗指南》、《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》推荐。

2020年5月，特瑞普利单抗适用于既往接受系统治疗失败或不可耐受的局部进展或转移性尿路上皮癌患者的治疗的新适应症上市申请获得NMPA受理，并于2020年7月被NMPA纳入优先审评程序。2021年2月，特瑞普利单抗联合化疗用于晚期一线未接受过系统性治疗的复发转移性鼻咽癌的新适应症上市申请获得NMPA受理。2021年3月，君实生物开始向美国食品药品监督管理局（FDA）滚动提交特瑞普利单抗上市申请。目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定。

特瑞普利单抗自2016年初开始临床研发，至今已在全球开展了30多项临床研究，积极探索本品在黑色素瘤、鼻咽癌、尿路上皮癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、胆管癌、乳腺癌、肾癌等适应症的疗效和安全性，与国内外领先创新药企的联合疗法合作也在进行当中，期待让更多中国以及其它国家的患者获得国际先进水平的肿瘤免疫治疗。