「肿瘤·对话」石红霞教授：MPN的诊疗进展！

MPN常见的检查有哪些？哪些检查较为重要？各有什么特点？

MPN 是一大类疾病的一个统称，指的是骨髓增殖性肿瘤，包括原发性血小板增多症（ET）、真性红细胞增多症（PV)以及骨髓纤维化(MF)。广义上的MPN还包括慢性中性粒细胞白血病、慢性粒细胞白血病等。经典的MPN包括原发性血小板综合症、真性红细胞增多症以及原发性骨髓纤维化，这三种疾病相对来说发病率较高。发病率较高的是原发血小板增多症（ET）和真性红细胞增多症（PV)，年发病率在0.5~1.5/10万。原发性骨髓纤维化（PMF）的发病率相对较低，在0.5/10万左右。

目前，诊断骨髓增殖性肿瘤需要做很多检查，例如血常规、外周血等。此外，常规生化检查中的乳酸脱氢酶也是一项必查的项目。另外，还要做骨髓和外周血相关基因的筛查。外周血基因筛查一般针对血象高的患者，如白细胞高、血红蛋白高和血小板高的患者。

一般情况下，按照流程先筛查慢性粒细胞白血病，但实际上大多数医院是一起做的筛查，包括四种经典的MPN相关的驱动基因，JAK2、CALR、MPL以及JAK12外显子突变。基因检测结果出来后，PCR阴性则首先排除慢性粒细胞白血病，随后进一步行骨髓穿刺检查。骨髓活检在疾病的鉴别诊断中非常重要，早期骨髓纤维化和原发性血小板增多症临床表现几乎完全一样，二者的重要鉴别方法就是骨髓活检。两者的预后完全不同，早期骨髓纤维化无论是生存率还是发生率均明显比原发性血小板增多症差。因此，骨髓活检是鉴别早期骨髓纤维化和原发性血小板增多症的一个重要指标。

骨髓染色体核型检测在所有的预后评估体系中也是一个重要指标。在原发性骨髓纤维化中，部分染色体核型预后极差，我们将其分为高危和极高危。随着现在二代测序的普及，采用外周血进行测序已经足够，不必一定用骨髓进行基因测序。尤其骨髓纤维化的患者在很多情况下会出现干抽现象，我们尽量把这些标本留备做染色体和细胞流式的检查。对于其它指标，可以通过腹部B超，或核磁共振来评估肝脾的大小，对于骨髓纤维化患者来说，肝脾也是评估疗效的一个重要指标。

原发性血小板增多症(ET)、真性红细胞增多症（PV)、原发性骨髓纤维化（PMF），这三类型疾病临床症状上十分相似。很多患者都有血象升高、疲乏等症状，依据预后的不同症状会逐渐的加重。PMF的症状负荷是最重的，通常我们会给患者做一个MPN的评分，主要包括消瘦、乏力、骨痛、腹部不适、活动力下降、注意力下降等。总体来说，ET的症状评估会轻一些，PV居中，最严重的是PMF。80%以上的骨髓纤维化患者会出现脾脏肿大的症状，查体能够发现70%以上，所以查体是一个非常重要的操作。对于PV来说，脾肿大的发生率居中；对于ET来说，发生脾肿大的患者，尤其是有明显的肋下可触及情况时，要注意鉴别是否是早期骨髓纤维化。

对于整个病程的预后，这些疾病的整体预后也是不一样的。ET转化为骨髓纤维化或急性白血病的风险相对较低，10年不到2%；真性红细胞增多症10年的转化率约5%～10%，而骨髓纤维化转化为更严重的骨髓纤维化或急性白血病的风险大约在10%～20%。随着疾病的转化，患者会逐渐出现贫血或全身消耗性的症状，如MPN10评估的评分明显提高，如脾脏进一步增大，出现门脉高压的一些临床表现，如消化道出血、腹水等。发展为急性白血病的时候会出现发热、全身骨痛等。因此，对于这些患者来说，疾病症状的评估显得尤为重要，这对于判断疾病进展也是一个重要的提示。

MPN的诊断要点是什么？新的诊断标准有哪些变化？

现代社会，大家对于自身的健康状况非常重视。另外，其它科室的医生也非常重视血常规的检查，很多患者就是因为血常规异常如白细胞、血红蛋白、血小板的升高或降低，引起重视后遂来到血液科就诊。当然，也有一些患者容易被忽略掉，如脾脏肿大但血象变化不太明显以及一些少见部位或非常规部位的血栓等。

血栓也是容易被其它科室医生忽略的症状。对于一些无心脑血管高危因素的年轻患者，一旦出现心脑血管的动脉血栓或静脉血栓包括门脉系统、肠系膜上动脉系统以及四肢静脉系统血栓时，一定要小心并筛查血液系统疾病。

根据国外的数据统计和相关文献报道，门静脉系统包括肝脏静脉系统血栓的病因分析中，MPN疾病最高占比60%。因此，在我们医院，血管外科、肝病科以及消化科，对于脾大和门脉高压的患者，一般建议患者在血液科筛查MPN疾病，从而提高MPN疾病的诊断率。另外，还有一些患者在切脾手术后才出现血小板升高，骨髓活检结果发现已经发展为明显的骨髓纤维化，说明脾切之前就是一个骨髓纤维化的表现。因此，这就提醒大家，对于脾大的患者一定要注意血液系统疾病的筛查。

目前，国内使用的是2016年WHO的诊断标准，包括临床指标、分子生物学指标和临床骨髓病理指标。与之前的标准相比，分子生物学的重视程度大大提高。新的诊断标准与之前的没有太大区别，只是在一些细节上发生了改变，对二代测序的重视程度大大提高了。

血栓作为MPN常见的致死原因，有哪些特点？各亚型发生血栓事件的风险有多少？该如何避免？

年轻患者没有心血管高危因素但是有血栓，或是少见部位的血栓，需要特别注意。对于心脑血管血栓如冠心病、心梗及脑梗，目前已有成套的急救体系，可以在短时间内处理，比如溶栓或者手术等。但是在静脉血栓中，除了颅内静脉窦血栓患者会有明显的头疼之外，腹腔血栓尤其是门脉系统血栓，基本没有任何早期的症状，但发现时常常已经出现腹水、门脉高压等，所以这类血栓是一个隐秘的杀手。因为门脉系统属于静脉系统，这部分患者静脉血栓反复血栓机化后，不能很好的进行置换或者血栓剥离术，目前对这种血栓尚无有效的外科手段，ET和PV患者要更加重视血栓的发生情况。

实际上，早期骨髓纤维化和明显纤维化血栓的发生率并不低。资料显示，早期纤维化血栓的15年累积发生率大约50%。和早期骨髓纤维化相比，ET的血栓发生率较低，大概有10%～20%。明显骨髓纤维化患者的血栓发生率在30%左右。对于PV和ET来说，一方面容易发生血栓，另一方面在手术过程中一边形成血栓一边出血，反而不容易止血。因此，在外科手术过程中比较危险，即使进行抗凝处理，出血可能也难以止住，但是如果不进行抗凝处理，就可能形成血栓，如此，经常会陷入两难的境地，这类患者的救治就会变的更困难。

目前，临床上对于MPN的治疗方法及治疗目标是什么？

在MPN中，对于ET和PV我们主要以预防合并症的发生为主，更注重血栓的预防。但实际上患者仍存在转化的风险。虽然有不同的评估体系，但如果携带其它非驱动基因突变或染色体核型异常，可能转化会更快。

对于基因负荷特别高的患者，基因负荷越高，血栓和转化的风险就越高。对于这类患者，血栓的发生与基因的类型和血细胞的数量有关，这两种都是以血象升高为主，所以在治疗中我们首先要控制患者血细胞的数量。

一般来说，ET的治疗目标是严格控制血小板的数量，使危险因素降到最低。需要治疗的患者，在没有血栓史的情况下，需要将血小板控制在600×10^9/L以下，如果有血栓史，需要将血小板控制在400×10^9/L以下。

对于PV来说，主要观察的指标是红细胞压积，一般要求是男性红细胞压积控制在45%以下，女性控制在42%以下，对于年纪较大且心脑血管耐受性差的女性可以放宽标准，控制在45%以下。

另外，PV患者往往伴有白细胞的升高，放血治疗对于白细胞升高和血小板的升高没有明显作用。因此对于高危患者，如血小板超过600×10^9/L的患者需要进行降细胞的治疗。目前来讲，降细胞治疗是主流的治疗方法，长期的治疗目标是降低转化为明显骨髓纤维化和急性白血病的风险，包括基因水平上基因负荷的降低。

常用的药物如羟基脲的效果并不理想，目前干扰素已经被列入一线治疗中，长效干扰素对于控制血细胞的数量、降低基因负荷有不错的疗效。研究表明，长效干扰素对骨髓的微环境具有一定的调节作用，一些患者在接受长效干扰素的治疗停药后，仍然可以维持血液学缓解的状态。对于孕妇来说，提前应用长效干扰素可以保证安全渡过妊娠期，降低腹部血栓妊娠不良事件的发生率。

对于PMF而言，我们则应用了不同的评估体系，由于PMF总体预后差，中高危患者的中位生存期＜5年。在评估体系中，对于＜70岁（国际）/65岁（国内）的中高危患者，首选治疗方案为造血干细胞移植。移植虽然存在一定的问题，但对于中高危患者，5年生存率仍然优于非移植方案。

现在是芦可替尼的时代，可以有效的延长生存期，但骨髓纤维化是一个极其复杂的疾病。非驱动基因是导致疾病进展非常重要的因素，驱动基因是导致疾病发生的因素。目前，芦可替尼可以抑制驱动基因的信号通路，可以改善患者症状甚至改善骨髓纤维化的疗效，但芦可替尼对非驱动基因无作用，无法阻止疾病进展。因此，现在对于中低危PMF患者的总体趋势是控制症状，在有症状的情况下（如伴有明显脾大）可以使用芦可替尼。一方面改善患者症状，另一方面可以探索联合其他药物如长效干扰素、去甲基化药物以及新的靶向药等进行联合治疗，从而来控制疾病进展。

近些年来，MPN诊疗方面有哪些进展？

现阶段，很多研究进展主要集中在通过驱动基因治疗MPN。只有提高患者的疗效、改善患者的生存期或生活质量，才能给患者、相关从业者和医生等带来更多的希望。目前，干扰素、芦可替尼以及一些新药在骨髓纤维化中的应用效果良好。

临床医生对于MPN相关疾病也更加重视，医生对疾病的整体理解、知识体系以及人文关怀的提高，对患者的教育、知识普及以及心理疏导显得尤为重要。有了治疗的希望，患者才更有信心战胜疾病。目前，大家致力于提高临床医生对MPN疾病的诊断率和诊断水平，现在也有很多关于MPN的疾病会议，以此让更多医生对这种疾病有更好的了解。