Nat Commun:陈帅/黄文林合作组揭示炎症调控新机制

2018-10-27 MedSci 病毒学界

天然免疫是机体抵御外界微生物入侵的第一道防线。当感染发生时,宿主细胞的模式识别受体能够识别微生物的病原相关分子模式或损伤相关分子模式,进而启动下游NF-κB、JNK、p38等信号通路,诱导炎症发生。天然免疫应答过强或不足都会对机体产生危害。泛素在天然免疫应答和炎症中发挥着重要的调节作用。

近日,中山大学肿瘤防治中心陈帅教授课题组与黄文林教授等合作,在Nature Communications杂志在线发表题为Cyclophilin J limits inflammation through the blockage of ubiquitin chain sensing的研究论文,揭示了一个脯氨酸异构酶cyclophilin J能够竞争性阻断TAB2/3与K63型泛素链的结合,对于维持天然免疫应答的平衡具有重要作用。

研究背景

天然免疫是机体抵御外界微生物入侵的第一道防线。当感染发生时,宿主细胞的模式识别受体能够识别微生物的病原相关分子模式或损伤相关分子模式,进而启动下游NF-κB、JNK、p38等信号通路,诱导炎症发生。天然免疫应答过强或不足都会对机体产生危害。泛素在天然免疫应答和炎症中发挥着重要的调节作用。

2011年北京生命科学研究所邵峰院士课题组在Nature杂志报道了大肠杆菌NleE蛋白能够通过III型分泌系统进入宿主细胞,并催化TAB2/3的NZF结构域发生半胱氨酸残基的甲基化修饰,从而阻断NZF与K63型泛素链的结合,抑制NF-κB信号通路和炎性细胞因子表达,是大肠杆菌逃逸宿主免疫监视的重要机制。然而是否存在宿主蛋白能够调控该“泛素感受”过程目前尚未知晓。

亲环素(Cyclophilin)是脯氨酸顺反异构酶(PPIase)蛋白家族中的一族,能够催化多肽链中脯氨酰胺键的顺反异构,它们一般都能与免疫抑制剂环孢菌素A(Cyclosporine A,CsA)结合并受其抑制。Cyclophilin J(CYPJ)是陈帅教授在复旦大学就读博士期间参与克隆的一个Cyclophilin家族新成员  。

研究内容概览

本研究中,科研人员通过在293T细胞中筛选对NF-κB荧光素酶报告质粒有调控作用的蛋白,发现CYPJ及其家族成员CYPA参与了天然免疫应答的负调控,并且这种抑制作用与其PPIase活性无关。

当NF-κB信号通路被TNF、LPS、VSV等激活的时候,虽然CYPJ转录水平不发生改变,但蛋白水平明显上调,呈现一种负反馈的调节方式。通过Co-IP和GST pull-down实验,研究人员发现CYPJ特异性地与TAB2和TAB3发生相互作用,并且CYPJ的C端肽段与TAB2/3的NZF结构域直接结合。CYPJ与TAB2/3的NZF结构域直接相互作用,竞争性拮抗K63型泛素链与TAB2/3蛋白的结合,导致K63型泛素链传递受阻,信号通路传递中断。


Fig1:The C-terminal of CYPJ interacts with TAB2 and TAB3

此外,通过CRISPR/Cas9技术构建Cypj敲除(knock out,KO)小鼠,采用两种炎症模型对CYPJ在体内的功能进行验证:LPS诱导系统性炎性和DSS诱导肠炎。KO小鼠均表现出更强烈的炎症反应,死亡时间明显缩短,组织损伤更为严重。体外体内实验一致表明,CYPJ是NF-κB信号通路的新型负反馈调控因子,在炎症消退过程中发挥重要作用。


Fig 2:Cypj protects mice from lethal acute inflammation and DSS-colitis

结语

脯氨酸异构酶 Cyclophilin J(CYPJ)是陈帅教授在复旦大学就读博士期间参与克隆的一个Cyclophilin家族新成员,本研究成功揭示了CYPJ能够竞争性阻断TAB2/3与K63型泛素链的结合,对于维持天然免疫应答的平衡具有重要作用。

中山大学肿瘤防治中心盛春姐博士后为论文的第一作者,陈帅教授为论文的通讯作者;中山大学肿瘤防治中心黄文林教授、徐大志教授、广东药科大学陈宏远教授、美国梅奥诊所黄浩杰教授等也为论文做出了重要贡献。

原始出处:Sheng C1, Yao C1, Wang Z1, et al. Cyclophilin J limits inflammation through the blockage of ubiquitin chain sensing. Nat Commun. 2018 Oct 22;9(1):4381.

版权声明:
本网站所有注明“来源:梅斯医学”或“来源:MedSci原创”的文字、图片和音视频资料,版权均属于梅斯医学所有。非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:梅斯医学”。其它来源的文章系转载文章,本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,转载内容不代表本站立场。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。
在此留言
评论区 (2)
#插入话题
  1. 2018-10-27 kafei

    学习了谢谢

    0

  2. 2018-10-27 飛歌

    学习了很有用不错

    0

相关资讯

Science:控制炎症的新机制

在感染或组织损伤后,炎症免疫应答会攻击感染部位以修复受损组织。然而,有时过度的炎症会产生相反的效果,在称为免疫病理学的过程中增加损伤。现在,西班牙国家心血管研究中心(CNIC)的研究人员发现了一种新的炎症控制机制,可以展示出如何控制免疫反应所造成的损害。这项研究发表在10月19日的《Science》上。

为何总是营养不良?难道是错过了这个检查?

前白蛋白是血清中一种重要的蛋白质。前白蛋白的半衰期只有2天,所以它在人体内能够迅速的得到分解代谢。同时半衰期短有助于医生迅速了解您目前的营养状况。

磷酸二酯酶4的新型抑制剂Brilacidin治疗自身免疫和炎症疾病的潜力

Innovation生物制药公司近日提供了磷酸二酯酶4(PDE4)的新型抑制剂Brilacidin的最新信息。磷酸二酯酶4(PDE4)被认为是炎症治疗的新机制。

Science:炎症诱导癌症复发?唤醒休眠癌细胞的信号

抗癌常被比作打地鼠游戏,因为即使癌症治疗成功,原发肿瘤中休眠和未分裂的癌细胞仍可能存在于身体其他地方。一旦被唤醒,这些细胞会增殖并生长成转移性肿瘤。冷泉港实验室的科学家们近日识别出一种伴随炎症的、可以唤醒休眠癌细胞的信号。这一新认知激发了一种旨在预防癌症复发和转移的新治疗理念。

PNAS:血液来源蛋白驱动脑炎症和斑块沉积

阿尔茨海默病(AD)患者脑中最主要的两个特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块的沉积和炎症。这些病理背后的机制仍然未知,但有证据表明炎症可能早于Aβ的沉积。

J Dent Res:血清淀粉样蛋白A通过TLR2和TLR4促进慢性根尖周炎的发生

在现代细菌感染理念中,一直认为来源于病原体的病原相关分子模式(PAMPs)和来源于损伤/坏死宿主细胞的损伤相关分子模式(DAMPs)是诱导固有免疫反应的主要因素。然而,DAMPs在根尖周炎及边缘牙周炎中的作用还未可知。血清淀粉样蛋白A (SAA)是一种DAMP,它涉及多种慢性炎症性疾病的发展,如风湿性关节炎。在这篇研究中,作者利用人的尖周手术样本以及SAA和Toll-like receptors