中国胸部肿瘤大会诊病例（5）：ⅢB(N3)期肺鳞癌新辅助免疫化疗后治疗决策

CTONG 梅斯肿瘤新前沿

关键词

ⅢB期，免疫化疗诱导治疗，潜在可切除

病例介绍

61岁，男性，PS=1分，重度吸烟史。

主诉：发现肺部占位2周

现病史：2周前患者体检胸部CT：左下肺背段不规则软组织密度影，大小约19mm*16mm；左侧肺门及纵隔内肿大淋巴结，考虑转移。

既往史：2型糖尿病、高血压3级、主动脉附壁血栓、慢性肾功能不全病史

家族史：无肿瘤家族史。

2022-10-14本院PET-CT（见图一）：左肺下叶背段周围型肺癌伴10L、7、2R、4R组淋巴结转移转移。

图1 基线影像学（2022-10-14）

2022-10-17本院首次活检，EBUS：TBNA 7组鳞状细胞癌（见图2 左），因标本不够未行二代测序；经支气管细针穿刺（TBNA） 4R组淋巴结发现异型细胞（见图2右）

图2 超声支气管镜检查（2022-10-17，左为TBNA 7组，右为TBNA 4R组）

▶诊断：

左下肺鳞癌cT1cN3M0 IIIB期

▶诊治经过：

本院MDT考虑患者为左下肺鳞癌cT1cN3M0 IIIB期，评估为不可切除III期患者，可参与本中心启动的III期肺癌真实世界研究:，即免疫联合化疗3周期后MDT讨论局部治疗策略。

2022年10至12月行3周期纳武利尤单抗+紫杉醇+卡铂，期间出现了2度肌酐升高（180umol/L，GRE 38.4）。

2023-01-01 PET-CT:原左肺下叶病变显示不清，局部糖代谢水平降至正常(图3)；原区域淋巴结较前明显减少、减小、糖代谢水平减低(图4)，疗效评价部分缓解（PR，-75.6%）。

图3 PET-CT（2023-01-01）

图4 PET-CT 对照上图2023-01-01，下图2022-10-14

2023-01-16 我院复查复查EBUS（图5）：4R、7、11L组淋巴结活检均未见癌细胞。

图5 EBUS（2023-01-16）

2023-01-15 MRD监测结果（见表1）

表1 MRD检测结果

检测范围	检测结果及意义
体细胞变异：51个基因的全部编码区，13个基因的内含子或融合断点区域或启动子区域，286个基因的部分外显子区	检出0个变异
MRD（分子残留突变）	阴性

治疗后诊断

左下肺鳞癌rT1N0M0 1A期

图6 诊疗时间轴

资料补充

颜黎栩医生：患者2022-10-17首次活检时，7组淋巴结TBNA标本病理诊断：符合转移癌，肿瘤细胞约占50%，坏死约占10%，淋巴和间质细胞约占40%（图6）。（7组淋巴结TBNA）免疫表型结果支持为鳞癌，非角化型。免疫组化结果：CAM5.2（+++），P63（+++），P40（+++），CK5/6（少量+），CK7（-）, TTF1（-）, CgA（-），Syn（-），CD56（少量+），Ki67（约80%+），Napsin A（-），CD117（-），NUT（-），SMARCA4（+，无缺失），PD-L1（22C3）（TPS约1%），C-MET（100%++），ALK（D5F3）（阴性）。原位杂交: EBERs（-）。染色结果：粘液卡红染色（-）。患者2022-10-17首次活检时，4R组巴结TBNA标本病理诊断：转移癌，肿瘤细胞约占5%（白色箭头），坏死约占90%（黑色箭头），淋巴和间质细胞占5%（图7）。因为肿瘤细胞含量过少，不满足NGS送检要求。患者2023-01-16再次活检时，11L组淋巴结TBNA病理诊断：见淋巴和组织细胞，未见肿瘤细胞（图8）。4R组淋巴结TBNA病理诊断：见软骨、中性粒细胞和少量上皮细胞，未见肿瘤细胞（图9）。

图6 首次穿刺活检淋巴结病理图上图7 组淋巴结，下图4R组淋巴结

图8 再次穿刺活检淋巴结病理图上图11L组淋巴结，下图4R组淋巴结

病例讨论

1、该患者左下肺鳞癌cT1cN3M0 IIIB期，首选的治疗策略：

A. 同步/序贯放化疗后免疫维持

B. 免疫化疗诱导后再PET评估

C. 不确定

讨论前投票结果：

廖日强医生（主持人）

我们看到第一个问题，有37.5%的医生选择了A即标准治疗方案，剩下的专家选择了B即真实世界研究方案。潘燚医生是我中心SHR-1701研究的主要研究者之一，我们先请她讲解下她的观点。

潘燚医生

我是放疗科医生，但是我选择的是B。在本中心开展的Ⅱ期临床试验SHR-1701研究中，我们发现驱动基因阴性、不可切除的Ⅲ期病人在经过免疫化疗诱导后，其中接近25%的病人从不可手术转化为可手术，而且这部分患者的一年无事件生存率EFS（event free survival）率大约为74%，远高于同步/序贯放化疗的患者（大约为54%）。同时，这部分病人手术后MRD清零的比例也远高于放化疗的患者。基于以上的数据，我们针对不可切除的Ⅲ期非小细胞肺癌进一步开展了真实世界研究。该研究为不可切除的Ⅲ期病人提供了新的可能诊疗模式，为外科和放疗科医生提供了新的诊疗思路。

林晓丹医生

对于这个患者，我跟潘燚医生持有一些不同的观点，但是我选择的也是B。患者在新辅助治疗期间出现了2度肌酐升高，而且也伴有很多基础疾病。因此，我对他是否能继续耐受免疫加化疗存在担忧，所以后续应该会选择手术或者局部放疗。

刘慧医生

我选择的是B，对于类似的潜在可切除的Ⅲ期病人，我们也进行过讨论，我的观点与潘燚医生一致，但是对于该患者后续的治疗方案，我更加倾向于放化疗。因为，本例患者是N3的病人，原发病灶在左下侧，而4R淋巴结也有转移，手术需要开胸而且要清扫对侧纵隔，手术难度较大，所以我个人后续治疗更加倾向于放化疗。我选择B的原因是：1. CheckMate-816研究的数据出来后，新辅助免疫联合化疗的效果十分显著。而更早之前的NADIM研究数据也表明，新辅助免疫加化疗后MPR率超过了80%。2.虽然在GEMSTONE-301研究中，序贯放化疗疗效略差于PACIFIC模式。但是在病人疗效大PR（-75.6%），肿瘤体积大为缩小的情况下，序贯化放疗的效果不一定会差。而且，肿瘤体积经过新辅助治疗后明显缩小，可以减少照射的面积，大幅度减少放射性肺炎的发生概率。PACIFIC模式是在病人有Ⅱ级以上放射性肺炎时，不能继续免疫维持治疗，这对于患者的长期生存还是有影响的。因此，我觉得该患者在免疫化疗诱导治疗后即使不能手术也可以选择序贯化放疗后继续免疫维持治疗，生存获益应该是最好的。

张海波医生

我选择的也是B。B方案先进行诱导治疗再看效果决定下一步治疗方案应该是很明智的选择。在此基础上，我想进一步地探讨一个问题，即能否对免疫化疗诱导治疗获益人群进行有效预测？该病人因为组织量较少，没能成功进行PD-L1及NGS的检测，这一点较为可惜。在日常的临床诊疗中，我会对病人的诱导治疗获益概率进行一个粗略的评估，当获益概率较大时，我会选择采取诱导治疗。在CheckMate-816研究以及NADIM研究结果出来后，PACIFIC研究及GEMSTONE-301研究的治疗模式是否会进一步优化也很值得讨论。

马锴医生

我选择的也是B。假如没有临床试验，我会选择A，即PACIFIC研究及GEMSTONE-301研究的治疗模式，这是最为标准的治疗。在过去的两年多时间里，我们医院对潜在可切除的ⅢB期病人也开展了一个临床研究，即在新辅助免疫加化疗后进行手术治疗，目前已经入组完毕，所有患者都已经进行完手术，数据正在整理中准备投稿，数据粗略看起来治疗效果是不错的。对于N3的病人是否能够进行手术，以前在外科是有较大争议的。从一些回顾性研究以及Ⅱ期的随机对照实验结果来看，部分N3病人在综合治疗后是可以进行手术的。在此情况下，我们的研究也纳入了10%的N3病人，其中有一例患者达到了MPR，另外两例患者在手术后一年多的时间里也没有复发。综合上述情况，如果在常规临床实践中，我会选择A，但在有临床试验的情况下会选择B，这样能给病人带来更大获益。

冯卫能医生

我选择的是A。选择A是因为遵照目前的临床指南，但是我内心也很看好B方案。我认为SHR-1701研究的数据十分惊艳。1. 接近25%的Ⅲ期病人从不可手术转化为可手术。2.对于淋巴结的降期效果，N2的病人有超过一半的概率降期，N3的病人有接近60%的概率降期。这说明通过诱导治疗，大部分患者都能从中获益。我十分期待该治疗模式未来可以改变临床实践，造福患者。

吕冬青医生

我选择的是A。以前局部晚期的病人都是由外科医生与放疗科医生进行讨论，我作为呼吸内科的医生，这次很高兴能参与到这个患者的讨论中来。我选择A并不是因为患者是ⅢB期，而是因为他是N3的病人。一般对于外科医生不害怕肿瘤体积过大，而是怕有淋巴结转移。新辅助治疗研究虽然数据十分亮眼，但对于ⅢB期病人都是有选择性地纳入N2的病人，对于这部分患者降期率甚至达到了百分之九十几，1年、2年PFS也十分可观。但是对于这部分患者，我们还需要观察5年OS。作为一个已经完成的研究，PACIFIC研究5年OS率超过了40%。而新辅助免疫治疗的5年OS数据还未成熟。所以，在目前的临床实践中，我会更加倾向于A。

涂海燕医生

我选择的是B。A方案和B方案之间的区别在于什么时候用上免疫治疗以及是否考虑手术的可能性。我选择B的理由是，CheckMate-816研究数据表明， PD-1<1%的患者pCR率仍能达到17%，而PD-1>50%的患者pCR率接近50%。因此，无论PD-1表达，都有患者能从免疫加化疗诱导治疗中获益。而该患者疗效为大PR（-75.6%），是能够争取到手术机会。

唐可京医生

我选择的是B。如果在我们医院，对于该患者会先进行MDT，由外科医生与放疗科医生评估是否具备可手术的条件后，再按照CheckMate-816研究的治疗模式进行治疗。我在这想提出一个问题即患者是否需要进行基因检测？该患者虽然是鳞癌，但是鳞癌也有小部分患者可能具备驱动基因的突变。必要情况下，是否需要再次EBUS或者肺穿刺活检进行NGS呢？假如患者是腺癌的话，还会这么选择吗？

张国平医生

我选择的是A。对于基层医院，我们应该按照循证医学证据来进行选择。目前，最高级别的证据来源于PACIFIC研究及GEMSTONE-301研究。CheckMate-816研究纳入的是可切除的ⅢB期病人，但是该患者4R组淋巴结有转移，原发灶在左下侧，手术难度很高，应该是不满足CheckMate-816研究的条件。所以在此情况下，为了达到ⅢB期病人根治的目的，我会选择A。

夏旸医生

我选择的是A。虽然患者目前采取B方案后现在疗效非常好，但是假如回到初治的选择时间点上，我还是会选择A。理由如下：1.该患者是N3，多组淋巴结转移，2R淋巴结位置较高，4R组有多个淋巴结融合。2.该患者是重度吸烟的病人，重度吸烟对于肺功能的影响有多大，是否能进行手术？之前各位教授提到的CheckMate-816研究以及NADIM研究，都是针对于可手术切除的病人。若考虑对不可手术III期患者进行诱导免疫化疗，我们应该评估患者的转化为可手术的概率以及是否能够手术，基于患者以上两个特点，回到最开始的选择点，我认为患者能够手术的概率不大，因此后续治疗我会更加倾向于PACIFIC研究及GEMSTONE-301研究治疗模式。

江冠铭医生

我选择的是B。当然目前遵照最高级别的证据，我们应该选择的是A。但是今天我们在这讨论这个问题，就是因为发现PACIFIC研究及GEMSTONE-301研究治疗模式仍需要讨论和优化。PACIFIC研究的5年OS率超过40%，但是这是建立在同期放化疗后没有进展才能接受免疫维持治疗的基础上的，那么同期放化疗后出现进展的病人只能走向晚期治疗。而在临床实践中，我发现有接近三分之一的患者在同期放化疗后出现进展，而这时候的晚期治疗无论是免疫加化疗还是其他选择，生存率都会大幅度下降。而CheckMate-816研究以及NADIM研究表明，患者在经过诱导治疗后，pCR率都会提升，带来降期或者转化为可手术。将免疫治疗提前，即使后续不能进行手术，那么接上序贯化放疗也是根治性治疗。正如刘慧医生所讲，肿瘤体积的减少对于放疗也有帮助。因此，在站在指南的肩膀上思考这个问题，我觉得应该选择B 。

曾福仁医生

我选择的是A。对于该患者来说，N3的问题比较棘手，假如采取手术治疗，手术的创伤会很大。而且患者也有很多基础病，之后是否能够免疫维持治疗也不一定。假如采取放射治疗，起码放射治疗是根治性治疗，而且该患者淋巴结和原发病灶也较为接近，原发病灶也不大，放射治疗也很适合。至于CheckMate-816研究以及NADIM研究，我期待他们的PFS最终能够转化为5年OS。所以，对于该患者，我觉得我会选择A。

吴一龙医生

第一，按照临床实践而言，我们应该按照最高级别的循证医学证据来进行选择，毫无疑问就是PACIFIC模式。正如江冠铭和马锴医生所说，在我们临床实践没有进行创新性探索的时候，我们就应该采取标准治疗。第二，对于新推出的治疗模式合理性评估。1. PACIFIC研究的5年OS率为42.9%，但是这是建立在同期放化疗后没有进展且接受免疫维持治疗的基础上，在这过程中存在部分患者是没有获益的。为了解决这个缺陷使更多患者获益，全世界的研究者们提出来把免疫治疗提前即免疫化疗放疗三者齐下。这两年陆续公布的数据表明，尽管取得了更高的疗效但是毒副作用加强，很多患者不能耐受，缺陷仍未得到解决。2. CheckMate-816研究以及NADIM研究针对的都是可手术病人，本例患者不符合，因此不能套用CheckMate-816研究治疗模式。但是CheckMate-816研究以及NADIM2研究都表明有接近25%的pCR率，说明患者可以从新辅助治疗中获益。3.同期放化疗可以是先化疗再放疗，只要中间有部分时间点重合都符合同期放化疗。那么先三个周期系统治疗后加上放疗也是可行的。新治疗模式在三周期系统治疗后给了患者新的选择空间即手术治疗，而且即使不能手术治疗的患者在三周期系统治疗后加上放疗改为同期放化疗的标准治疗也符合伦理。因此，我们开展新的临床研究来探索在标准治疗的基础上，是否可以给一部分病人提供更多一种选择。因此，我认为这道题选择标准治疗还是新的治疗模式都没有对错，都是可行的。

讨论后投票结果：

2、该患者免疫+化疗诱导治疗后影像学达到大PR，您建议的下一步治疗方案：

A.根治性放疗

B.手术治疗

C.不确定

讨论前投票结果：

苏文媚医生

我选择的是B手术治疗。第一，患者的PR是否达到的病理学上的MPR或者pCR，需要我们通过手术将病灶全部取出并进行病理学检测才能得知。第二次的EBUS结果并不能代表淋巴结的病灶已经消失，因为EBUS结果只能代表穿刺取到的那部分组织结果而不能代表整个淋巴结。手术切除也是根治性的治疗。第二，根治性放疗虽然也能达到根治的目的，但对于患者是否真的达到病理学缓解仍是未知的，虽然现在MRD技术可以用来监测，但是MRD技术目前仍在研究阶段，需要更多数据支持。因此，我会选择手术治疗。

谢淑飞医生

我选择的是B。对于患者是否达到病理学完全缓解，我是存疑的。虽然从EBUS结果以及复查的PET-CT结果来看，患者的病灶已经达到了大PR，但是左下肺仍有斑片影。对于淋巴结的观察，我们需要从影像学与功能学两者一起判断，或许可以加做纵隔淋巴结的MRI观察淋巴结的DWI成像来帮助我们判断。而且患者具有多组淋巴结转移，放疗的靶区勾画也较为困难，所以我选择手术治疗。

冯卫能医生

我选择的是C。对于患者是否能够手术，4R组淋巴结是否达到CR至关重要。但是目前EBUS结果以及复查的PET-CT结果并不能准确反映4R组淋巴结状况，所以我会加做一个纵隔镜，先评估是否4R组淋巴结仍有肿瘤残留。

张海波医生

我选择的也是C。虽然之前诱导治疗的目的就是为了给患者争取手术机会，但是作为一个内科医生，我觉得仍有两个问题需要解决。一，4R组淋巴结是否仍有肿瘤残留。二，需要外科医生评估患者是否具备手术条件，毕竟患者有基础疾病而且重度吸烟。但是，我期待大体积肿瘤患者在诱导治疗后降期再接受同步放化疗作为PACIFIC研究治疗模式的优化能获得成果。

马锴医生

选择的是B。作为一个外科医生，我毫无疑问选择手术治疗。那么如何进行手术？在患者心肺功能较好时，标准的治疗方案是进行同侧的肺叶切除、同侧的纵隔淋巴结清扫以及右上纵隔淋巴结清扫。如果患者心肺功能较差，可以进行左下叶背段切除加周围淋巴结清扫、同侧的纵隔淋巴结清扫以及右上纵隔淋巴结清扫。现在手术的进步，仅会留下3-4cm的伤口而且病人恢复得很快。这样也是达到了R0切除的目标。

张国平医生

我想要问外科医生一个问题，患者2R组阳性是否能达到R0切除？假如不行的话是否需要加上局部放疗。完全切除的有几个条件：1最高组淋巴结有阳性的时候，并不能达到完全切除。2.侵犯包膜的时候不能达到完全切除。

马锴医生

患者的影像学及PET-CT结果都没有发现1组及颈部淋巴结有转移，所以2R组淋巴结清扫应该是能达到R0切除。以前的定义是当有最高组淋巴结侵犯的时候，并不能确定是否达到R0切除。但是现在随着检测技术的进步，R0切除的定义是否有待更新值得商榷。

吴一龙医生

患者假如是没有进行治疗且对侧淋巴结有转移，这时候手术的难度是很大的。但需要进一步考虑两点：第一，技术的进步，现在机器人手术可以达到360度切除，比人工更加优越。第二，患者是经过了免疫治疗后，手术的难度是下降的。

讨论后投票结果：

3、假若PET-CT提示完全缓解，且EBUS及MRD阴性的情况下，是否需要局部治疗？

A.是

B. 否

C.不确定

讨论前投票结果：

唐可京医生

我选择的是A。因为第一，患者左下肺原发病灶是否能够达到CR尚未可知。第二，MRD的结果需要动态监测，即使一开始是阴性，后面也有可能因为各种原因复阳。所以在这种情况下，我们必须加上局部治疗。

张海波医生

基于其他瘤种的数据，在直肠癌肝转移中，PET-CT结果为CR，但真正达到pCR的概率尚不足15%。当然在肺癌中，具体情况仍未知。但是借鉴其他瘤种的数据，我觉得我们应该加上局部治疗。

江冠铭医生

我的想法跟大家一致。首先，我们无法确定肿瘤是否全都清除。再者，pCR与真正的治愈之间也存在差距。尤其是我们没有经过根治性治疗。第三，MRD在CheckMate-816研究中是用来手术后监测病人，对于晚期患者只是起到一个指导用药的作用，指导患者可以选择drug-holiday，但疾病迟早还是会复发的。而且对手术取得的标本进行检测还能指导后续用药。其实，我也想选择C。因为在2022年《新英格兰医学杂志》也有个案报道1，在结直肠癌中，有部分患者使用PD-1单抗治疗后可以不进行放疗与手术治疗就能达成根治性治疗。当然，这是精准医疗能达到的少见例子，那我们肺癌患者中是否也存在这么一部分人群，也很值得探索。

苏文媚医生

我想请问一个问题，即2周期的新辅助治疗与3周期的新辅助治疗是否有差别？因为在临床实践中，患者经过2周期新辅助免疫化疗后，往往病灶已经缩小只剩下些许病灶，是否能够提前手术还是一定要做满3周期呢？

吴一龙医生

在2022年的ASCO上，四川的同行报道了2周期新辅助治疗与3周期新辅助治疗的疗效比较，3周期的新辅助治疗效果（pCR率、MPR率、PR率）远好于2周期新辅助治疗。现在，更多研究关注于4周期的新辅助免疫治疗。.4周期的新辅助治疗会增加手术的难度与风险。而且万一不能够手术，对于患者再选择序贯放化疗也有影响。所以，我们现在需要更多研究的数据来证实。但目前对于我个人而言，我更加支持3周期新辅助治疗。

冯卫能医生

我想请教一个问题。对于新辅助治疗患者达到影像学CR后，是否需要手术证明达到pCR? 而且是否能够通过一些临床指标来预测患者的pCR概率？CheckMate-816研究数据表明，术后MRD监测有接近50%的病人达到阴性，这能否表明患者达到了pCR?

吴一龙医生

我的回答是，目前不能够通过其他方式来预测患者的pCR概率，只有通过手术取得病理标本来证实。以后需要更多临床研究的数据不断充实和探索，未来也许能够通过一些指标来区分出只需要免疫治疗就能达到pCR的这部分患者。

夏旸医生

近几年，在各大实体瘤中，包括CNS几大子刊都有报道一个理论：即免疫检查点抑制剂激活的肿瘤新抗原特异性TCR的CD8+T细胞都是来自于邻近肿瘤的淋巴结。这个理论也很支持我们第一个问题选择B，即选择免疫化疗诱导治疗能更好地激活免疫反应。但是第二个问题选择了手术治疗就需要系统清扫淋巴结，这意味着潜在的“弹药库”会被清除。而且患者还面临着是否需要免疫辅助治疗的问题。IMpower010 研究和KEYNOTE-091研究数据表明，在清扫淋巴结后，辅助免疫治疗的疗效仍然不错，这似乎与该理论相违背。

吴一龙医生

这个问题在于是否需要淋巴结清扫。目前为止，不做淋巴结清扫与做淋巴结清扫疗效是否一致仍没有数据，需要以后更多的探索。但是，如果没有淋巴结清扫，我们现在就无法下达pCR的判定。今天这个病人在有临床试验的条件下，我们可以选择免疫加化疗作为诱导治疗。后面的局部治疗方式，我个人更加倾向于手术治疗。放射治疗也是可行的，但是我们处于研究阶段中，手术取得病理学标本，能够为后续的科研探索提供宝贵的生物学价值，这正是放疗所不能实现的。

△上述内容由讨论现场录音整理，经与会专家确认

MDT小结

患者后续治疗方案1. 手术治疗。根据病理学诊断是否达到pCR再选择后续治疗方案。

吴一龙述评

1. 本病例一个关键点是临床实践和临床试验的区别。在临床实践中，我们必须按照指南进行，因为指南为我们提供了这种情况下目前我们能达到最佳的治疗效果。医学是一门不断进步的科学，在取得现有的证据后，我们仍然能看到新的不足，因此会继续探索。这个探索需要设计良好而又符合伦理的临床试验。没有设计良好的临床试验而单凭经验，不宜在实践中做超越现有指南推荐的治疗策略，尤其是首次治疗，更需要慎之又慎。

2. 单学科技术的进步，让我们有了更多的探索空间，MDT团队的成员，应该充分注意到这一点。每一个治疗措施的提出，都要问一个目前条件下的利和弊，平衡利弊选取符合患者利益的策略，是MDT的核心。

参考文献：

［1］Cercek, A., Lumish, M., Sinopoli, J., et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. The New England journal of medicine, 386(25), 2363–2376.

本期讨论专家#

主持人：

廖日强广东省人民医院广东省肺癌研究所

大会诊专家：

吴一龙广东省人民医院广东省肺癌研究所

内科专家：

冯卫能佛山市第一人民医院

江冠铭南方医科大学附属东莞医院

吕冬青浙江省恩泽医疗中心集团恩泽医院

苏文媚广东医科大学附属医院

唐可京中山大学附属第一医院

涂海燕广东省人民医院广东省肺癌研究所