风湿科医生必看！别嘌醇和苯溴马隆对心血管事件的影响
2021-12-17 从医路漫漫 MedSci原创
虽然目前并没有直接证据表明高尿酸导致心血管疾病, 但是高尿酸血症（HUA）和 (或) 痛风使心血管事件发生风险增加并非偶然, 这与这两种疾病都存在
别嘌醇
1，作用机制
别嘌醇是竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）。目前临床研究最多的是降尿酸药物对痛风合并心力衰竭患者的心脏预后。在慢性心力衰竭中, 心肌细胞广泛存在三磷酸腺苷 (ATP) 能量缺乏的现象，XOI是调节ATP和嘌呤核苷酸代谢的关键酶, 因此XOI被认为可以提高衰竭心肌细胞的能量平衡。因此别嘌醇的治疗作用可能获益于抑制了心力衰竭中上调的XOI。
2，与CVD相关的研究
Ø 别嘌呤醇可以有效降低HUA合并高血压患者的收缩压和舒张压，且降压效果呈剂量依赖性。
Ø 对于慢性稳定型心绞痛患者，在标准抗心绞痛治疗的基础上辅以别嘌呤醇治疗，可以有效延长ST段压力时间、总运动时间以及达到心绞痛的时间，因此，别嘌呤醇可能是一种有效缓解心肌缺血和心绞痛的药物。
Ø 心衰往往伴随着左心室功能障碍和心肌耗氧量的失衡，而别嘌呤醇可以显著增加ATP水平，改善心肌能量代谢和心脏舒张功能，降低心衰患者病死率。
注：HLA-B*5801基因阳性、应用噻嗪类利尿剂和肾功能不全是别嘌醇发生不良反应的危险因素，并且别嘌醇可能引起皮肤过敏反应及肝肾功能损伤，严重者可发生致死性剥脱性皮炎等超敏反应综合征，所以如果高尿酸合并CVD患者使用别嘌醇，需要严密关注患者不良反应，如果有条件，推荐在别嘌醇治疗前进行基因HLA-B*5801筛查。
二，苯溴马隆
1，作用机制
苯溴马隆的作用机制为抑制肾小管对尿酸的重吸收而达到降低尿酸和减少组织中尿酸结晶的沉着，亦可促进尿酸结晶的重新溶解，达到降低尿酸的目的。
2，与CVD相关的研究
Ogino等研究发现苯溴马隆可以降低慢性心力衰竭病人血尿酸水平, 但心功能指数、心脏射血分数等指标未见明显改善, 表明慢性心力衰竭病人心功能不能随着尿酸降低而发生改变。
注：《痛风基层合理用药指南（2021年）》认为促尿酸排泄药物不推荐用于一线治疗，禁用于CKD≥3期患者或有肾结石高危风险的患者，主要因肝功能损害导致苯溴马隆退居二线。但对心功能的影响多因使用苯溴马隆过程中需要大量饮水（治疗初期饮水量不得少于1.5升～2升) ，故对于急性心衰患者使用需谨慎。对心血管风险影响的其他证据较少。
三，别嘌醇 VS 苯溴马隆
对于两种药物治疗心血管疾病的风险对比结局如何，目前众说风云。
1，CVD风险 别嘌醇=苯溴马隆
一项针对台湾8047例痛风患者的研究，依用药方案不同分为三组，分别是：苯溴马隆组、别嘌呤醇组和二者联合用药组。结果显示，3组患者的冠状动脉疾病风险均得到降低，且3组间无明显差异。就剂量而言，两种药物的限定日剂量（DDD）与CAD风险之间存在线性剂量-反应关系：别嘌呤醇的DDD超过270，苯溴马隆的DDD超过360，才能够有效地降低冠状动脉疾病患病风险。
该研究的局限性：
Ø 该研究仅限于台湾健康保险研究数据库提供的数据，缺乏种族、药物依从性、饮食、运动、临床实验室数据和放射学等方面的资料。
Ø 没有痛风基线时严重程度的资料，因此无法对这个协变量进行调整。
Ø 研究对象是特定人群，不能推广到没有痛风的人。
Ø 该研究不能确定参与者确实服用了这两种药物，而患者依从性差可能会低估别嘌醇和苯溴马隆降低CVD风险的效果
2，CVD风险 别嘌醇＞苯溴马隆
韩国一项对124434名痛风患者进行的队列研究结果表明，别嘌醇与非心血管死亡的风险是苯溴马隆的两倍。因此认为别嘌醇与复合心血管疾病事件和全因死亡率的增加相关，而苯溴马隆可以降低痛风患者的心血管疾病风险和死亡率。
该研究推测这种结局产生原因是当可溶性尿酸通过尿酸盐转运蛋白在细胞内转运时，会在多种细胞类型中诱导不利的途径。再加上大多数高尿酸血症是由于尿酸盐排泄不足而不是生产过剩而发展起来的，可以推测，与别嘌醇相比，苯溴马隆的心血管获益可能通过抑制表达尿酸转运蛋白对多种细胞的不良反应实现。在非肾细胞中，苯溴马隆阻止细胞内可溶性尿酸诱导的增殖和炎症通路的激活，选择性地抑制磷酸酶反式激活蛋白，逆转肺动脉高压动物模型血管收缩和血管重构的作用，从而产生良好的降尿酸和血管保护作用。
该研究的局限性：
Ø 本研究未提供血尿酸、肾功能或心血管危险因素(包括高血压、慢性肾脏疾病或心力衰竭)严重程度的基线数据。而无基线血尿酸数据无法排除两种药物的降尿酸效果差异所带来的影响。因此，应在研究基线时控制血清尿酸水平后再比较药物对心血管的影响，否则很难证明降尿酸药物的其他额外作用。
Ø 该研究存在方法学上的局限性，因为结果仅支持苯溴马隆可能的“额外益处”，并没有证明别嘌醇治疗对心血管是有害的。
Ø 两种药物有着不同的作用机制，即尿酸排泄不足还是尿酸生成过多。而该研究未对研究人群中尿酸增高机制进行鉴别，研究结果可能存在研究人群分布不均匀.
Ø 该研究研究人群来源于韩国数据库，尿酸排泄不足在亚洲人群中更为常见，但研究结果难以应用于尿酸生成过多为主的西方国家。
3，CVD风险 别嘌醇＜苯溴马隆
我国单瑞等人在天津市胸科医院进行的一项纳入120例心力衰竭伴HUA患者的研究结果显示：别嘌醇和苯溴马隆均能降低心力衰竭伴高尿酸血症患者血清血尿酸水平，减轻机体的炎症反应。但是，别嘌醇能降低收缩压，改善心力衰竭伴高尿酸血症患者心功能，而苯溴马隆对收缩压及心功能无明显影响。XOI可能参与心力衰竭伴高尿酸血症患者心力衰竭进程，阻止心力衰竭进一步发展，XOI抑制剂别嘌醇能明显改善患者心功能。但该研究存在纳入人数有限、研究时间较短，仍存在局限性。
四，小结
近日，由波兰、意大利等国多位专家组成的专家小组于Cardiology Journal刊登了2021版《2021专家共识：高尿酸血症和心血管高危患者的诊断和治疗（更新版）》。这版共识是在2018版共识基础上的更新。该共识仍推荐别嘌呤醇这一XOI作为一线降尿酸药物，若尿酸值不能达标，别嘌呤醇剂量应在监测下逐渐调整至900 mg/d，或改用苯溴马隆/别嘌呤醇+苯溴马隆联合治疗。
确定两种药物在CVD方面的治疗效果仍是一个核心问题。笔者认为，目前使用别嘌醇治疗时的心血管风险较苯溴马隆小，而且证据较为充足。对于韩国Kang Eun Ha等人的研究仍需多加验证，需要更为系统、更多临床数据以及更广泛人群的研究去评估。因此仍遵循目前大多指南推荐的将别嘌醇作为一线用药，用药期间注意监测心功能。
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