盘点：肾脏疾病盘点
2018-12-25 AlexYang MedSci原创
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！【1】BMC
肾脏的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡，分泌多种活性物质，维持机体内环境稳定，以保证机体的正常生理功能。肾炎是由免疫介导的、炎症介质（如补体、细胞因子、活性氧等）参与的，最后导致肾固有组织发生炎性改变，引起不同程度肾功能减退的一组肾脏疾病，可由多种病因引起。在慢性过程中也有非免疫、非炎症机制参与。梅斯医学小编整理了近期肾脏相关疾病的研究进展，与大家一起分享学习！
为了鉴定透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中新的潜在的治疗靶标，最近，有研究人员进行了转录组分析。他们的研究展现了脂肪酸结合蛋白7（FABP7）在ccRCC中与正常肾脏相比，具有最高的均值差异化过表达。
研究人员对40名晚期ccRCC案例进行了免疫组化染色，从而来调查临床病理参数与FABP7之间的相关性。该群体的年龄范围为40-83岁，男性有33名，其中22个案例为pT≥3，19个案例为M1，16个案例为等级3。研究人员还利用肿瘤细胞存活试验分析了基因敲除情况，并在FABP7过表达细胞系中进行了侵入试验。研究发现，免疫组化分析表明了更高的FABP7表达与远距离转移和不良癌症特异性生存（CSS；p<0.05）显著相关。FABP7的功能抑制能够显著的抑制SKRC10细胞的生长（P<0.05）并导致侵入能力的明显减少（P<0.01），但是并不引起SKRC7细胞的生长抑制。研究人员还发现癌症基因组数据库（TCGA）表明了FABP6和7在FABP家族中具有相同的过表达。另外，对脂肪酸结合蛋白6（FABP6）的功能抑制也能够导致SKRC7细胞的显著生长抑制。
最后，研究人员指出，FABP7的功能抑制能够明显的减少ccRCC细胞的生存和入侵能力。FABP7可能在一些转移性ccRCCs的发展过程中具有作用。另外，上述抑制功能也可能被另外一个FABP家族成员补偿。
越来越多的证据阐释了microRNAs（miRNAs）在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中是关键的基因调控子并且表达异常。miRNAs表达的异常在ccRCC的起始和恶化过程中具有作用。因此，对ccRCC相关miRNAs的鉴定能够促使抗癌治疗有效治疗靶标的确定。
最近，有研究人员发现在ccRCC组织和细胞系中，miRNA-663（miR-663）的表达下调。功能鉴定试验表明了miR-663表达的恢复能够抑制ccRCC细胞的增殖和入侵能力。另外，p21激活激酶4（PAK4）被确定在ccRCC细胞中是miR-663的一个直接靶标。PAK4在ccRCC组织中表达上调，并且PAK4的表达水平与miR-663的表达水平呈现负相关关系。PAK4的恢复能够部分的减弱miR-663过表达对ccRCC细胞增殖和入侵能力的抑制作用。
最后，研究人员指出，他们的结果为阐释ccRCC的发生和发展机制提供了新的认识，也表明了miR-663/PAK4途径可能是ccRCC患者治疗的一个新的靶标。
2018年5月，中日韩等国学者发表在《J Hematol Oncol》的COMPARZ试验的亚裔vs非亚裔亚组分析，考察了帕唑帕尼和舒尼替尼在未经治的转移性肾细胞癌（RCC）患者中的安全性。国际3期COMPARZ研究证实，帕唑帕尼和舒尼替尼作为晚期肾细胞癌患者的一线治疗的有效性相当，但是安全性和生活质量特征更倾向于帕唑帕尼。研究者在亚裔和非亚裔患者亚组中，分析了帕唑帕尼和舒尼替尼的安全性。
研究中，安全性人群包括363名亚裔患者和703名非亚裔患者。虽然与非亚裔患者相比，亚裔患者具有更高的药物调整频率，但是两类患者药物暴露时间相似。总体来说，血液系统毒性、血细胞减少、AST/ALT增加，手足综合征（PPE）在亚裔患者中更频繁，而胃肠道毒性在非亚裔患者中更常见。亚裔患者中，血液系统不良事件和多数非血液系统AEs在舒尼替尼治疗的患者中比在帕唑帕尼治疗的患者中更常见。亚裔患者中，帕唑帕尼最常见的3/4级AEs为高血压（3级，22%）和丙氨酸转氨酶升高（3级，12%；4级，1%）。舒尼替尼最常见的3/4级AEs为血小板减少症/血小板计数降低（3级，36%；4级，10%）、中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数降低（3级，24%；4级，3%）、高血压（3级，20%）和PPE（3级，15%）。
最后，研究人员指出，接受帕唑帕尼和舒尼替尼治疗时，与非亚裔患者相比，亚裔患者观察到不同的不良事件类型和不同的严重程度。然而，两药在两个患者亚组中均耐受性良好。
2018年11月，巴西和美国学者发表在《JAMA Intern Med》的一项研究，考察了慢性肾病（CKD）与痛风治疗中别嘌呤醇使用的相关性。当痛风患者肾功能下降时，医生常对别嘌呤醇的使用持谨慎态度。最近，有研究人员进行了旨在评估痛风中别嘌呤醇使用与发生3期或以上CKD风险之间的相关性的研究。
研究者进行了一项时间分层倾向得分匹配的基于人群的前瞻性队列研究，研究对象为初始使用别嘌呤醇（≥300mg/d）的新诊断为痛风的患者，并与未初始别嘌呤醇的患者进行了比较。患者来自于英国全科医师电子健康档案数据库，即健康改善网络（THIN）。使用Cox比例风险回归分析数据。新诊断为痛风的18~89岁成年患者中，将4760名别嘌呤醇初始者（≥300mg/d）与相同数量的别嘌呤醇未初始者进行了倾向得分匹配，排除了3期或以上的CKD患者，及痛风诊断前使用降尿酸治疗的患者。研究发现，4760名别嘌呤醇初始者（男性3975人，女性785人）和相同数量的未初始者（男性3971人，女性789人）中，分别有579和623人发生3期或以上的CKD，分别平均随访5和4年，平均年龄为57岁，平均体重指数（BMI，千克体重除以身高米数的平方）为30。与不使用者相比，别嘌呤醇剂量至少300mg/d与较低的3期或以上CKD发生风险相关，风险比（HR）为0.87（95% CI，0.77~0.97）。初始别嘌呤醇低于300mg/d与肾功能降低不相关（HR，1.00；95% CI，0.91~1.09）。
最后，研究人员指出在此大型队列中，别嘌呤醇剂量初始至少300mg/d与较低风险的肾功能恶化相关。由于别嘌呤醇与肾功能下降不相关，因此当痛风患者出现肾功能下降时，医生应该考虑评估其他潜在病因。
EMPA-REG OUTCOME研究中，恩格列净成为首个在以心血管结局为主要终点的临床试验中显示可降低心血管死亡风险的2型糖尿病治疗药物。2018年11月，发表在《J Am Soc Nephrol》的EMPA-REG OUTCOME研究的坡度分析考查了恩格列净对2型糖尿病患者肾功能的影响。
7020名参与者在标准治疗的基础上，按照1：1：1的比例随机分配到恩格列净10mg/d、恩格列净25mg/d或安慰剂组中。研究人员使用预先定义的研究周期的随机截距/随机系数模型计算了eGFR的斜率：包括治疗初始（自基线到第4周）、慢性维持治疗（第4周到治疗结束值）、治疗后（治疗结束值到随访）阶段。研究发现，与安慰剂相比，恩格列净与所有周期个体eGFR斜率的均匀变化相关。治疗初始时，调整后的平均斜率（每周eGFR的变化，mL/min/1.73m2）随着恩格列净而降低（恩格列净：-0.77；95% CI，-0.83~-0.71；安慰剂：0.01；95% CI，-0.08~0.10；P＜0.001）。然而，慢性维持治疗期年平均斜率（mL/min/1.73m2/年）不随恩格列净而降低（恩格列净：0.23；95% CI，0.05~0.40；安慰剂：-1.46；95% CI，-1.74~-1.17；P＜0.001）。停药后，仅在恩格列净组发生调整后平均eGFR斜率（mL/min/1.73m2/周）增加，平均eGFR返回基线水平（恩格列净：0.56；95% CI，0.49~0.62；安慰剂：-0.02；95% CI，-0.12~0.08；P＜0.001）。具有较高CKD风险亚组患者结果一致。
最后，研究人员指出，与肾小球内压力降低相关的恩格列净血流动力学影响有助于长期保护肾功能。
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