【会议撷萃】鲁凤民教授：免疫重建治愈慢性乙肝的问题与挑战

编者按

2025年世界肝炎日宣传大会暨第七届慢乙肝临床治愈学术大会于7月19日在北京隆重召开，会议主题为“聚中国智慧 飞跃慢乙肝临床治愈新高峰”。

免疫重建是乙肝临床治愈的核心所在，如何有效实现？来自北京大学医学部的鲁凤民教授以“免疫重建治愈慢性乙肝的问题与挑战”为主题，阐述了慢性乙肝临床治愈的主要障碍并提出了对策建议。肝霖君与您分享精彩内容。

从全国血清HBsAg流行率的研究发现，围产期的感染慢性化率大于90%，婴幼儿期的慢性化率大于20%。EASL 2025指南建议成功阻断母婴垂直传播的婴幼儿，儿童时期可能还需要加强免疫。目前我国慢乙肝患者数量仍然庞大，由HBV所致的肝硬化、肝癌的比例分别约为77%和84%。

一 慢性乙肝自愈/治愈的主要障碍

长期持续炎症下肝细胞的死亡与再生——肝脏免疫病理改变

免疫耐受打破后，宿主的抗HBV免疫通过清除感染肝细胞逐渐降低感染肝细胞的数量，cccDNA池显著下降，残存cccDNA因表观遗传修饰转向转录沉默。慢乙肝患者持续的高水平抗原暴露导致HBV特异性免疫细胞耗竭、免疫应答受损，因此HBsAg自发清除率低，持续的肝损伤累积可能导致肝硬化、肝癌的发生。

长期高水平病毒抗原暴露诱发宿主HBV特异性免疫应答受损

宿主抗HBV特异性细胞免疫活性随年龄变化。在总的HBV特异性细胞毒性T细胞（CTL）中，3 - 24岁慢乙肝患者的HBs-CTL比例> 30% - 40%，经长时间、持续高水平暴露下的功能耗竭后，下降到35岁以上患者的HBs-CTL比例< 5%。慢性HBV感染者无法形成有效的抗HBV特异性免疫应答的原因可能在于HBe/core由Kupffer细胞提呈，将CD8⁺ T细胞致敏并激活为效应性T细胞；HBeAg阴转后，HBe/core由肝细胞提呈，CD8⁺ T细胞虽能被局部激活并增殖，但不会进一步分化为效应细胞。

宿主免疫选择压力下的HBV适应性突变

研究发现CP/BCP突变使HBeAg表达减少或消失，以逃逸宿主免疫；另外促进HBV复制和稳定cccDNA池，导致慢性感染维持。另外，HBV可通过抗原表位突变、逃避CD8⁺ T细胞的识别，HBV-core的突变频率（71.9%）高于其他抗原，这表明HBV-core是宿主HLA-I免疫压力的主要靶点。HBV的适应性进化能力、与低病毒载量和低HBsAg水平显著负相关，这提示有效的免疫压力可通过限制病毒复制降低其进化潜能。

二 免疫重建与慢乙肝临床治愈

NAs类药物可阻断HBV DNA复制、逆转录，但对病毒蛋白抗原的表达几乎没有影响，对整合源头的HBsAg无直接作用，研究发现长时间的NAs治疗极少带来慢乙肝患者的临床治愈。SWITCH、NEW SWITCH研究表明NAs经治慢乙肝患者通过序贯或联合使用PEG IFNα治疗，更有可能实现临床治愈。2022版《慢性乙型肝炎防治指南》推荐> 30岁慢乙肝患者接受抗病毒治疗，对于优势人群可加用PEG IFNα以追求临床治愈。

“珠峰”项目数据表明慢乙肝患者接受PEG IFNα治疗可获得较高的HBsAg清除率，基线HBsAg水平越低，患者的HBsAg清除率越高，HBsAg ≤ 100 IU/mL的患者48周HBsAg清除率达56.1%，其中部分患者没有治愈，可能与宿主对干扰素的负反馈机制有关。

相比未获得临床治愈的慢乙肝患者，临床治愈患者免疫重建的标志之一是Pol、HBs特异性CTL显著增加。免疫重塑有助于实现慢乙肝临床治愈，可通过激活宿主抗HBV特异性细胞免疫应答进行免疫重塑，如HBV特异性CD8⁺ T细胞的复现或新现等。

三 联合PEG IFNα等免疫调节药物，以追求临床治愈

单用直接抗病毒药物（DAAs）难以带来治愈，需要改变依赖单一抗病毒药物的传统思维，联合PEG IFNα等免疫调节药物，以有效地激活或修复受损的免疫应答，使其能够协同作用，共同奔向慢乙肝临床治愈。