Blood:酪氨酸激酶Chk、Csk和磷酸酶PTPRJ相互作用调控血小板数量

2020-02-08 QQY MedSci原创

中心点:Chk、Csk和PTPRJ是血小板中SFKs的主要调节因子,在维持血小板计数中起关键作用。SFKs可通过磷酸化其激活环或C末端抑制酪氨酸残基来自动调节其活性。摘要:Src家族激酶(SFKs) Src、Lyn和Fyn对血小板活化均至关重要,还参与巨核细胞(MK)的发育和血小板的产生。血小板SFKs受C末端Src激酶(Csk)抑制,Csk可使C末端保守的酪氨酸残基磷酸化;SFKs还可被受体型酪

中心点:

Chk、Csk和PTPRJ是血小板中SFKs的主要调节因子,在维持血小板计数中起关键作用。

SFKs可通过磷酸化其激活环或C末端抑制酪氨酸残基来自动调节其活性。

摘要:

Src家族激酶(SFKs) Src、Lyn和Fyn对血小板活化均至关重要,还参与巨核细胞(MK)的发育和血小板的产生。血小板SFKs受C末端Src激酶(Csk)抑制,Csk可使C末端保守的酪氨酸残基磷酸化;SFKs还可被受体型酪氨酸磷酸酶PTPRJ (CD148, DEP1)激活,PTPRJ是使C末端保守的酪氨酸残基去磷酸化。

小鼠MK细胞缺失Csk和PTPRJ会增强SFK活性,但矛盾的是,由于负反馈机制(包括Csk同源激酶[Chk]表达上调),血小板的活性反而降低。

在本研究中,研究人员在小鼠模型中研究Chk在血小板中的作用、Chk与Csk的冗余功能以及废除Chk、Csk和PTPRJ所导致的生理后果。Chk敲除(KO)小鼠的血小板计数正常,Chk;Csk双敲(DKO)小鼠的血小板计数下降92%,在Chk;Csk;Ptprj三敲(TKO)小鼠中,血小板计数部分恢复。在DKO和TKO小鼠中,巨核细胞数量均显著增加。

在DKO血小板中,SFKs抑制酪氨酸的磷酸化几乎完全消失,而在TKO血小板中,Src和Fyn位点的磷酸化部分保留。这种残基磷酸化被Src抑制剂消除,揭示了一个意想不到的机制,即SFKs通过磷酸化其C末端酪氨酸残基来自动抑制其活性。

本研究表明SFKs抑制磷酸化的减少导致了血小板减少,Csk是血小板的主要抑制剂,Chk起辅助作用。除Chk和Csk外,PTPRJ缺失可改善血小板减少症的严重程度,提示靶向治疗可能在这种情况下发挥治疗效果。

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