盘点：近期乳腺癌研究精华汇总
2017-06-02 MedSci MedSci原创
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，目前我国乳腺癌发病率不断攀升，乳腺癌的机制及治疗一直是科学家们研究的热门，小编为大家盘点了近期乳腺癌治疗及机制方面的一些重要研究进展与大家分享。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，目前我国乳腺癌发病率不断攀升，乳腺癌的机制及治疗一直是科学家们研究的热门，小编为大家盘点了近期乳腺癌治疗及机制方面的一些重要研究进展与大家分享。
【1】NEJM：卡培他滨用于HER2阴性侵袭性乳腺癌
HER2阴性残留浸润乳腺癌患者接受新辅助化疗后预后较差，新辅助化疗对于该类患者的收益尚不明确。
近日，研究人员招募了910名HER2阴性新辅助化疗后残留浸润性乳腺癌患者，这些患者之前接受了蒽环类或(和)紫杉类。患者随机接受卡培他滨或安慰剂。主要终点是无进展生存期，次要终点为总生存期。
在预先设定的中期分析结果达到了主要终点，所以试验被提前终止。最终数据分析显示，无进展生存期方面卡培他滨组优于对照组(5年的存活，无复发或继发癌率为74.1%vs67.6%。复发，第二癌或死亡的危险比0.70，95% CI，0.53-0.92； P=0.01)。总生存率卡培他滨组优于对照组(5年存活率89.2%vs83.6%，死亡风险比0.59，95% CI， 0.39 -0.90； P=0.01)。三阴性乳腺癌患者卡培他滨组无进展生存率为69.8%，安慰剂为56.1%(复发，第二癌或死亡的危险比0.58，95% CI， 0.39-0.87)，总生存率78.8%vs70.3%(死亡风险0.52； 95% CI， 0.30-0.90)。卡培他滨组73.4%的患者出现手足综合征，是卡培他滨最常见的不良反应。
研究表明，在接受过含蒽环类和紫杉类标准新辅助化疗基础上添加卡培他滨可延长HER2阴性侵袭性乳腺癌患者的无病生存期和总生存期。（文章详见——NEJM：卡培他滨用于HER2阴性侵袭性乳腺癌）
【2】Int J Cancer：饮酒和吸烟可增加对侧乳腺癌风险！
WECARE研究是一个对乳腺癌女性进行的以人群为基础的病例对照研究，该研究中有不同期的CBC女性（n = 1521）和对照组（n = 2212），对比了二组间的生存时间及其它因素、患有单侧乳腺癌（UBC）。本研究的研究人员研究了在第一次诊断时和诊断之后，与饮酒史和吸烟史相关的CBC的风险，并使用多变量条件Logistic回归估计相对危险度（rate ratios，RR）和95%置信区间（95%CI）。调整治疗、疾病特征和其他因素。
研究发现了一些证据证明：在第一原发性乳腺癌诊断时CBC风险与目前饮酒和吸烟相关，但风险增加主要发生在同时暴露于两种危险因素中的女性（RR = 1.62，95% CI，1.24-2.11）。诊断后依然同时吸烟和饮酒的女性的CBC风险也升高（RR = 1.54，95% CI，1.18-1.99）。在关于消耗量的详细信息的子集研究中，乳腺癌诊断后平均每天吸烟≥10支也与CBC风险增加相关（RR = 1.50，95% CI，1.08-2.08；P趋势= 0.03）。
在确诊乳腺癌的女性中，当下饮酒和吸烟的信息可能有助于预测CBC的风险。同时饮酒和吸烟的女性可能需要进行针对性的生活方式干预，以改变其患对侧乳腺癌的风险。（文章详见——Int J Cancer：饮酒和吸烟可增加对侧乳腺癌风险！）
【3】JAHA：乳腺癌患者放疗后的长期心血管风险如何？
乳腺癌的放射治疗常涉及使心脏偶然暴露于电离辐射中。这种暴露对后续心脏病风险的影响还不确定。近日，心血管疾病领域权威杂志JAHA上发表了一篇荟萃分析文章，研究人员旨在探讨乳腺癌患者放疗与长期心血管疾病发病率和死亡率之间的关系。
研究人员检索MEDLINE（1966年1月至2015年1月）和EMBASE（1980年1月至2015年1月）数据库来查找相关文献。报告了感兴趣相关性的相对风险（RR）且估计了95%可信区间（CI）的研究被纳入研究。研究人员采用随机效应荟萃分析得到了合并的效应估计。
研究人员确定39个研究，纳入了1191371名患者进行分析。研究人员发现接受左侧放疗的患者相比于接受右侧放疗的患者，发生冠心病（RR为1.29，95%CI为1.13-1.48）、心源性死亡（RR为1.22，95%CI为1.08-1.37）和任何原因引起的死亡（RR为1.05，95%CI为1.01-1.10）的风险增加。在将放疗和无放疗的患者比较中，研究人员发现患者发生冠心病的RR为1.30（95%CI为1.13-1.49）、发生心源性死亡的RR为1.38（95%CI为1.18）。乳腺癌的放射治疗导致冠心病绝对风险增加76.4例（95%CI为36.8-130.5）和心源性死亡的绝对风险增加125.5例（95%CI为98.8-157.9）每100000人每年。在头十年期间冠状动脉心脏病风险开始增加，从第二个十年开始心源性死亡风险开始增加。
由此可见，乳腺癌放疗期间心脏暴露于电离辐射会增加冠心病和心源性死亡的风险。（文章详见——JAHA：乳腺癌患者放疗后的长期心血管风险如何？）
【4】JCO：太极拳及认知行为治疗对乳腺癌患者失眠治疗效果比较
失眠是肿瘤患者常见的健康问题。接近30%的乳腺癌患者存在失眠问题，患病率是正常人群的2倍。认知行为治疗（CBT-I）和太极拳均可以改善失眠症状。
JCO近期发表了一篇文章，研究认知行为治疗与太极拳治疗乳腺癌患者失眠的疗效是否存在差异。纳入的参与者经过2个月基线评估后，随机分配到3个月CBT-I治疗组或TCC组，并且在治疗后2，3，6及15个月对参与者进行评估。主要研究结果为失眠治疗反应，即通过Pittsburgh睡眠质量指数评估失眠症状有显着临床改善。次要研究结果为临床医师评估的失眠缓解情况，睡眠质量，总睡眠时间，睡眠潜伏期，睡眠效率，睡眠开始后清醒次数（以上指标由睡眠日志获得），多导睡眠图，以及疲劳、瞌睡及抑郁症状等。共90例参与者随机分配到CBT-I组及TCC组，每组45例。CBT-I组出现失眠治疗反应的比例为43.7%，TCC组为46.7%。非劣效性检验结果表明TCC在3个月（P=0.02），6个月（P＜0.01）及15个月（P=0.02）非劣效于CBT-I。对于次要研究结果，CBT-I及TCC组失眠缓解分别为46.2%和37.9%。两组在睡眠质量，睡眠日志评分，相关症状等方面均有显着改善，并且两组间改善情况相似。
文章最后认为，CBT-I和TCC均可以显着改善失眠情况，TCC在数据上非劣效于失眠行为治疗的金标准CBT-I。（文章详见——JCO：太极拳及认知行为治疗对乳腺癌患者失眠治疗效果比较）
【5】J PHYS CHEM LETT：更有效的治疗乳腺癌的方法
乳腺癌是意大利和世界妇女中最常见的癌症之一。然而今天，通过数值模拟，似乎可以设计出更有选择性和有效的药物。
一项新的研究详细分析了激活参与雌激素合成的重要药理学靶点的机制，超出了实验方法的极限。这项由意大利癌症研究协会资助的研究表明，不同形状和大小的分子进入蛋白质活性区的路径相同，即合成雌性激素的核心蛋白。该研究发表在《物理化学快报》杂志上。
细胞色素P450是在不同激素和药物代谢中起关键作用的酶，特别是它们是治疗乳腺癌和前列腺癌的重要药理学靶点。文章第一作者CNR-IOM/ SISSA的研究员Alessandra Magistrato，与贝林佐纳研究所生物医学专家Jacopo Sgrignani共同完成该项研究。"我们长期以来已经知道这些酶的特征在于存在一个隐藏的活动位点，可以通过几个实际功能尚不明确的访问通道来达到。我们选择芳香酶作为细胞色素P450家族的一个原型，并比较两种分子在形状、大小和疏水性上不同的通路，即与水相互作用的趋势。
芳香酶是一种负责合成女性性激素的酶，它的过度生产是导致乳腺癌发展的原因之一。在这项研究中，由来自CNR-IOM/ SISSA的Alessandra Magistrato和贝林佐纳生物医学研究所的Andrea Cavalli领导，并与意大利瑞士大学的Rolf Krause进行了合作。研究人员比较了上一代抗乳腺癌药物芳香酶抑制剂和酶作用的激素。
通过经典的分子动力学模拟，我们可以从原子的角度研究过程的演变，从能量的角度，我们能够识别和描述两个分子的优先通路，到达酶催化点。令人惊讶的是，我们在两种情况下都发现了相同的两个通道，不管这两个分子的形状、大小和疏水性如何。此外，在临界点上的不同细胞色素P450的相似之处表明，这一特征在整个酶的家族中是很常见的。
研究人员总结说："这些结果虽然不能直接观察到，但对研发更有选择性和有效的药物至关重要。"Alessandra说，这项研究实际上是"我的第一个AIRC（意大利癌症研究协会）"项目的一部分，目的是为了对抗乳腺癌，设计、合成和测试新的抗癌药物。（文章详见——J PHYS CHEM LETT：更有效的治疗乳腺癌的方法）
【6】JCO：Pyrotinib治疗HER2阳性转移性乳腺癌Ⅰ期临床试验结果
Pyrotinib是一种口服的不可逆pan-ErbB受体TKI，同时具有抗EGFR/HER1、HER2以及HER4活性。临床前研究数据表明Pyrotinib可以不可逆地抑制ErbB受体并可以有效抑制HER2过表达细胞的增殖。
JCO近期发表了一篇文章，报道Pyrotinib的Ⅰ期临床试验结果。之前未接受过HER2TKI类药物的患者，Pyrotinib每日一次口服。剂量递增为80，160，240，320，400以及480mg。在第1天及第28天收集血样进行药代动力学分析。使用二代测序检测循环肿瘤细胞以及肿瘤标本DNA。研究共纳入38例患者。剂量限制毒性为3级腹泻，在480mgPyrotinib的两名患者中出现。因此，最大的可耐受剂量为40mg。常见的Pyrotinib相关不良反应包括腹泻（44.7%），恶心（13.2%），口腔溃疡（13.2%），虚弱（10.5%）以及白细胞减少（10.5%）。唯一的3级不良反应为腹泻。总反应率为50.0%，临床获益率（完全缓解+部分缓解+病情稳定≥24周）61.1%。平均无进展生存期为35.4周。未接受过曲妥珠单抗治疗的患者总反应率为83.3%，接受过曲妥珠单抗治疗的患者总反应率为33.3%。初步的数据表明循环肿瘤细胞中的PIK3CA以及TP53突变可以预测Pyrotinib有效性。
文章最后认为，每日1次Pyrotinib持续治疗耐受性好且对HER2阳性转移性乳腺癌患者有良好的抗肿瘤反应。最大可耐受剂量为400mg。需要在Ⅱ期试验中进一步评估其抗肿瘤作用及可耐受剂量。（文章详见——JCO：Pyrotinib治疗HER2阳性转移性乳腺癌Ⅰ期临床试验结果）
【7】Lancet Oncol：trastuzumab emtansine III期试验最终数据分析
抗体偶联药物Emtansine用于之前接受曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。该药的批准是基于EMILIA III期临床无进展生存期和中期总生存数据结果。近日研究人员公布该试验最终总生存率的试验结果分析。
EMILIA的参与者随机接受trastuzumab emtansine(3.6mg/kg 每3周静脉注射)或阳性对照(卡培他滨1000 mg/m2，每天2次，持续14天，每21天为一轮以及拉帕替尼，口服1250 mg每天一次，持续21天)。主要的疗效终点是无进展生存期和总生存期。
研究从2009年至2011年，有991名合格患者参与trastuzumab emtansine组 (n=495) 对照组 (n=496)。最终分析结果显示，trastuzumab emtansine组平均总生存期更长(29个月[95% CI 26.3-34.1] vs 25.9 个月 [95% CI 22.7-28.3]； 风险比 0.75 [95% CI 0.64-0.88])。有27%的患者进行二次总生存期分析(中位随访期24.1个月，范围19.5个月至26.1个月)。安全性分析表明trastuzumab emtansine组发生3级及以上不良事件概率更低(48% vs 60%)，trastuzumab emtansine组最常见的3级以上不良事件为血小板减少(14%)、天冬氨酸转氨酶升高(5%)以及贫血(4%)。
EMILIA最终分析表明，trastuzumab emtansine可以提高治疗失败的HER阳性乳腺癌患者总生存期并表现出较高的安全性和耐受性。（文章详见——Lancet Oncol：trastuzumab emtansine III期试验最终数据分析）
【8】JCO：内分泌辅助治疗乳腺癌
一项研究人员主导的4724例早期乳腺癌绝经后患者的组间依西美坦研究研究（临床试验资料：ISRCTN11883920）已得出结论。主要研究已经证明，2至3年的他莫昔芬至依西美坦的辅助内分泌治疗与临床相关功效的改善有较大相关度，现在主要报道实验的最终疗效分析。
该研究招募了4724例经过2-3年辅助性他莫昔芬治疗后疾病完全缓解的患者，并将这些患者随机分配到继续给予他莫昔芬实验组或给予依西美坦的实验组以完成为期5年的辅助性内分泌治疗。鉴于目前报告的非乳腺癌相关死亡人数众多，无并发死因的乳腺癌生存（BCFS）是主要的研究环节。该研究的分析重点对象是雌激素受体阳性或含有未知肿瘤的患者（n = 4，599）。
结果数据快照时，平均随访时间为120个月。在雌激素受体阳性或未知雌激素受体状态的群体中，观察到1111个BCFS事件，其中依西美坦组中的2，294例患者中有508例（22.1％），在他莫昔芬组中，2，305例患者中有603例（26.2％）。数据对应10年数据4.0％（95％CI，1.2％至6.7％）的绝对差异（依西美坦和他莫昔芬之间），风险比（HR）为0.81（95％CI，0.72至0.92）偏向依西美坦组。这种差异仍然在多变量分析中用于淋巴结状态的评估，先前使用激素替代治疗和先前化疗（HR，0.80； 95％CI，0.71至0.90； P <0.001）。用依西美坦观察到整体生存率略有改善；在雌激素受体阳性或未知雌激素受体状态的人群中10年的绝对差异为2.1％（95％CI，-0.5％至4.6％），HR为0.89（95％ CI，0.78-1.01； P = 0.08）。对于意向治疗人群，绝对差异为1.6％（95％CI，-0.9％至4.1％）； HR为0.91（95％CI，0.80-1.03，P = 0.15）。治疗后报告骨折事件的患者比例无统计学差异。
组间依西美坦研究和同期研究已经得出结论，在2至3年的他莫昔芬之后切换到芳香酶抑制剂的治疗手段可以减少疾病复发以及对乳腺癌的治疗持续有益。（文章详见——JCO：内分泌辅助治疗乳腺癌）
【9】Lancet Oncol：吉西他滨对早期乳腺癌治疗无长期统计学差异
TAnGo试验是一项探讨吉西他滨、蒽环类和紫杉类辅助化疗对于治疗早期乳腺癌的临床研究，研究发现吉西他滨对转移性乳腺癌表现出显着的活性并且与紫杉醇有良好的互补。近日研究人员经过平均10年的随访后公布了tAnGo的最终分析结果
本试验招募的对象为18岁以上的新诊断的、符合化疗指标的早期乳腺癌患者，不限制患者淋巴结和激素受体状态但骨髓，肝和肾功能良好且肿瘤学组性能状态0-1。患者随机接受表柔比星、环磷酰胺和紫杉醇(4周期静脉注射90 mg/m2的表柔比星，每3周静脉注射一次600 mg/m2的环磷酰胺，4个周期的175 mg/m2的3小时紫杉醇输液) 或者表柔比星、环磷酰胺、紫杉醇联合吉西他滨(在上述化疗基础上，在紫杉醇周期中，每3周的第1和8天加入1250 mg/m2的吉西他滨)。主要终点是无病生存期，试验目的是检测各治疗组5年无病生存率差异。
研究招募了3152名患者，其中吉西他滨组1576人，对照组1576人。中位随访10年的结果分析发现共有1087起无病生存事件以及914起死亡事件。治疗组间10年无病生存率差异无统计学意义(65% vs 65%)且中位无病生存率未达标(调整后的风险比0.97 [95% CI 0.86-1.10]， p=0.64)。不良事件率2组相近，最常见的不良事件为中性粒细胞减少、肌肉及关节疼痛、疲劳、感染、呕吐和恶心。
研究表明，额外添加吉西他滨的以蒽环类及紫杉类为基础的化疗在延长早期乳腺癌的无病生存期方面无长期统计学差异。（文章详见——Lancet Oncol：吉西他滨对早期乳腺癌治疗无长期统计学差异）
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