结合新指南谈房颤患者PCI术后的抗栓治疗策略
2012-07-02 王丽 国际循环网
刘宇扬教授 心房颤动（房颤）的患病率随年龄增加而升高，年龄≥80岁的人群中患病率超过8%。中国目前约有5百万房颤患者。预计2050年，随着人口老龄化，全球房颤患者总数将比现在至少增加2.5倍。作为两种常见的心血管疾病，房颤和冠心病有着某些共同的危险因素，如糖尿病和高血压。与此同时，冠心病中的某些临床情况，如心力衰竭（HF），亦
刘宇扬教授
心房颤动（房颤）的患病率随年龄增加而升高，年龄≥80岁的人群中患病率超过8%。中国目前约有5百万房颤患者。预计2050年，随着人口老龄化，全球房颤患者总数将比现在至少增加2.5倍。作为两种常见的心血管疾病，房颤和冠心病有着某些共同的危险因素，如糖尿病和高血压。与此同时，冠心病中的某些临床情况，如心力衰竭（HF），亦是房颤的危险因素。因此冠心病是房颤最常见的合并症之一，临床上约有20%~30%的房颤患者合并冠心病。
治疗房颤常需要口服抗凝剂（OAC，主要是华法林）减少缺血性卒中，而合并有冠心病的患者需要长期抗血小板治疗以减少冠状动脉事件，特别是经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后，支架内再狭窄和支架内血栓的风险增加了抗凝治疗的复杂性。因此，同时处理这两种疾病时，临床医生常处于两难境地。对于这类患者，如何平衡卒中与出血的风险就成为现实且不可回避的话题。
房颤患者卒中危险的评估——CHA2DS2VASc积分系统
房颤患者发生栓塞事件的风险与是否存在下列危险因素有关：既往卒中史或一过性脑缺血发作（TIA）、年龄≥75岁、HF、高血压、糖尿病，其中卒中病史是最重要的危险因素。在判断房颤患者的卒中危险时，常使用CHADS2积分，即HF、高血压、年龄、糖尿病各评1分，卒中病史评2分。CHADS2积分≥2分属房颤卒中高危患者，是华法林抗凝治疗的强适应证，而CHADS2积分为1分属卒中中危患者，采用华法林或阿司匹林抗凝治疗均可，CHADS2积分为0分属卒中低危患者，无华法林抗凝治疗的适应证。但是应用CHADS2积分进行危险分层，很多患者将被分为中危患者，而事实上中危患者并未给出明确的治疗建议。
基于Euro Heart Survey for AF研究对结果，2010年公布的欧洲心脏病学会（ESC）房颤管理指南提出了新的评分系统——CHA2DS2VASc积分，其在CHADS2积分基础上将年龄≥75岁由1分改为了2分，同时增加了血管疾病、年龄65~74 岁、性别（女性）3个危险因素，最高积分达到9分。ESC指南不再强调使用“ 低危”、“中危”、“高危”用于房颤患者卒中危险程度的描述，而是将房颤的危险因素分为主要危险因素（卒中史或一过性脑缺血发作及年龄≥75岁）和临床相关的非主要危险因素（HF、高血压、糖尿病、以及既往指南认为还不明确的危险因素包括女性、年龄65~74岁和血管疾病，即心肌梗死「MI」、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病「PAD」等）。
ESC指南建议直接根据危险因素选择抗栓治疗策略，存在一个主要危险因素或两个以上临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2VASc积分≥2分者需服用OAC；存在一个临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2VASc积分为1分者，OAC或阿司匹林均可，但推荐OAC；无危险因素，即CHA2DS2VASc积分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗。
ESC指南建议直接根据危险因素选择抗栓治疗策略，存在一个主要危险因素或两个以上临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2VASc积分≥2分者需服用OAC；存在一个临床相关的非主要危险因素，即CHA2DS2VASc积分为1分者，OAC或阿司匹林均可，但推荐OAC；无危险因素，即CHA2DS2VASc积分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗。
房颤患者抗凝出血危险的评估——HAS-BLED出血风险积分
对于卒中危险因素较多的房颤患者，特别是高龄房颤患者，口服OAC治疗的安全性（严重出血风险）仍是一个临床难题。在这方面，基于欧洲心脏调查房颤研究和SPORTIF Ⅲ、SPORTIF Ⅳ两项临床试验，ESC指南建议应用HAS-BLED出血风险积分（高血压、肝肾功能损害、卒中、出血史、INR波动「INR不稳定/过高或较少处于治疗范围」、老年「如年龄＞65岁」、药物「如联用抗血小板药或非甾体类抗炎药」或嗜酒）评价房颤患者的出血风险，积分≥3分时提示“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎。实际上，诸如高龄、高血压、既往卒中史等既是卒中的危险因素，又是出血的危险因素，故该指南对高危患者抗栓治疗的建议虽然更加全面，可操作性也更强，但很多情况下抗栓治疗的选择仍比较棘手。
房颤患者PCI术后抗栓策略的选择——权衡利弊
对于房颤患者PCI术后抗栓策略上，ACTIVE-W及ACTIVE-A研究表明，华法林抗栓效果优于联用阿司匹林与氯吡格雷，而两者出血风险类似；联用阿司匹林和氯吡格雷抗栓效果优于单用阿司匹林，但大出血发生率增加。最近的荟萃分析也表明，阿司匹林与华法林合用与单用华法林相比，出血风险显著增加。口服抗凝剂被证实在减少临床事件的同时并不显著增加严重出血事件，疗效优于双重抗血小板治疗。然而双重抗血小板治疗不仅是PCI的基石，而且循证医学也支持将其用于治疗ACS，所以冠心病的治疗不能放弃双重抗血小板方案，但是在合并房颤的患者，双重抗血小板方案并不能有效地预防栓塞事件，因此2007年，ACC/AHA/SCAI指南修改和新增了关于阿司匹林、氯吡格雷和华法林三联抗栓治疗的推荐，提出对PCI术后有抗凝指征（如房颤、左室血栓等）的患者加用抗凝药物，但同时指出三联抗栓治疗会增加出血风险，并建议接受三联抗栓治疗的患者使用小剂量的阿司匹林（75~81 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d），而INR则需严格控制在2.0~2.5之间。
充分的临床研究证据表明，双重抗血小板治疗减少冠状动脉事件，华法林减少房颤患者的栓塞事件。所以就三联抗栓治疗最为关注的并不是此方案的疗效，而是可能增加出血风险。临床医生在为有三联抗栓治疗适应证的患者制定治疗方案时，也常因该方案潜在的出血风险犹豫不决。
有关三联抗栓治疗的研究多为回顾性，并且为数不多。Ruiz-Nodar等的回顾性研究入选了426例合并有房颤的PCI患者（平均年龄71.5岁，80%的患者有≥2个卒中危险因素），比较了在阿司匹林与氯吡格雷合用的基础上，联用华法林抗凝治疗（n=213， 50%）与无华法林抗凝治疗（n=174，40.8%），并随访595天（中位数）的安全性和有效性。三联抗栓治疗的患者虽然严重出血事件并未显著增加（14.0% vs. 9.0%， P=0.19），但严重出血的风险却增加了66%。多元分析显示，三联抗栓治疗不仅可以改善无缺血事件（死亡、MI和靶血管血运重建）存活期，降低死亡率 （17.8% vs. 27.8%），而且可减少包括死亡、MI和靶血管血运重建在内的主要终点事件（26.5% vs. 38.7%）。未接受抗凝治疗是主要终点和次级终点事件（死亡、MI、靶血管血运重建、严重出血事件和卒中）的独立预测因素。研究者认为三联抗栓治疗的益处大于增加的严重出血风险，因此建议若合并房颤的PCI患者为低出血风险，应予三联抗栓治疗。
DeEugenio等的回顾性研究进一步分析了PCI后三联抗栓治疗的出血风险，并试图探讨出血的预测因素。研究入选97例PCI术后接受三联抗栓（阿司匹林、氯吡格雷和华法林）治疗的患者，其中59%因房颤接受华法林治疗，同时入选97例接受双重抗血小板治疗的患者（阿司匹林和氯吡格雷）作为对照，平均随访时间为182天。三联抗栓治疗的患者中有14例严重出血，其中1例死亡，发生严重出血时的平均INR值为3.4，而双重抗血小板的患者仅有3例严重出血。多因素分析显示，阿司匹林剂量、年龄、性别、体重、高血压和糖尿病并不是严重出血的预测因素，仅有华法林是严重出血事件的独立预测因素，使严重出血风险增加4倍。因此建议对于血栓栓塞的低危患者，应尽量避免三联抗栓方案。该研究并未就轻微出血、支架内血栓、冠状动脉事件等进行深入探讨。
Karjalainen等从PCI数据库筛选出239例接受华法林抗凝治疗的PCI患者，其中48.4%为三联抗栓治疗（华法林、阿司匹林和氯吡格雷），20.5%为华法林与氯吡格雷合用方案，15.1%为华法林与阿司匹林合用方案，0.5%仅接受华法林抗凝治疗，华法林应用最多的适应证为房颤。同时入选年龄和性别匹配的冠心病患者作对照，其中4.4%的患者接受阿司匹林或氯吡格雷治疗，94.3%的患者接受阿司匹林和氯吡格雷治疗。研究结果提示，华法林并不减少支架内血栓，其疗效不如氯吡格雷可靠。华法林是主要终点事件和严重出血的独立预测因素，虽然加用华法林抗凝治疗可以减少卒中，但并不减少复合终点事件，同时增加出血风险，因此从安全性考虑，三联抗栓方案的获益并不大。
虽然个别研究未能提示三联抗栓的出血风险，但更多的研究支持口服抗凝剂与双重抗血小板药物合用会增加出血风险。应当注意的是，有关三联抗栓治疗目前仅有回顾性分析资料，而且多侧重于出血风险，并未对MI、支架内血栓等给予足够重视。已发表研究中出血事件的频率和严重程度有很大差别，这可能与出血事件的定义、样本量、抗凝强度、阿司匹林的剂量以及患者的临床特征等有关。也正因此，2011年ACCF/AHA/HRS 房颤治疗指南提出：在临床上，当房颤、机械瓣膜或者置入药物洗脱支架（DES）等临床共存的情况下，阿司匹林加氯吡格雷双联抗血小板基础上再加上华法林组成三联治疗被认为是一种有效的预防其并发症的治疗方案。这一治疗方案与出血事件的发生密切相关，但是目前尚没有前瞻性的随机试验深入研究这一临床问题。因此，有必要进行前瞻性临床试验准确评价三联抗栓治疗的有效性（包括多项缺血事件的复合终点和卒中）和安全性。
房颤患者冠状动脉支架置入术后的抗栓治疗方案
对于房颤合并PCI的患者而言，长期应用OAC必须权衡支架内血栓形成和出血风险。由于DES置入后需延长双重抗血小板治疗时间，因此需长期应用OAC的患者应避免置入DES。对于中高危血栓栓塞风险的房颤患者，冠状动脉支架置入后如何进行抗栓治疗，2010ESC指南给出了如下建议（表1）。
美国胸科医师学会（ACCP）于2012年2月7日公布了第9版抗栓治疗和血栓形成预防临床实践指南，该指南充分参照了近年来所获取的临床研究结果，对房颤患者PCI术后的抗栓治疗，特别对卒中的预防提出了科学实用的推荐建议。
1、CHADS2评分≥2分的房颤患者置入金属裸支架（BMS）1个月内、置入DES 3~6个月内，建议应用华法林、阿司匹林、氯吡格雷三联治疗，此后应用华法林联合1种抗血小板药（阿司匹林或氯吡格雷）治疗。若病情稳定，1年后则按照稳定性冠心病伴房颤的抗凝治疗原则仅应用华法林单药治疗。
2、CHADS2评分0~1分者，建议在支架置入术后1年内进行双联抗血小板药物（阿司匹林与氯吡格雷）治疗，无需进行三联治疗。1年后若病情稳定则参照稳定性冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗。
2、CHADS2评分0~1分者，建议在支架置入术后1年内进行双联抗血小板药物（阿司匹林与氯吡格雷）治疗，无需进行三联治疗。1年后若病情稳定则参照稳定性冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗。
3、伴房颤的急性冠状动脉综合征（ACS）患者、未进行支架置入术且CHADS2评分≥1分时，建议华法林联合1种抗血小板药物治疗1年。1年后若病情稳定则参照稳定性冠心病伴房颤的治疗原则进行抗凝治疗。对于CHADS2评分为0分者本指南也作出了相同的推荐建议，即华法林联合1种抗血小板药物治疗1年。
不稳定性心绞痛与支架置入术后的患者应用双联抗血小板治疗可显著降低不良心血管事件风险。当房颤患者合并上述情况时，在华法林治疗基础上加用双联抗血小板药物治疗亦可减少血栓栓塞事件的发生。现有证据提示，与仅应用双联抗血小板药物治疗者相比，短期（如1个月）加用华法林并不会显著增加出血事件风险，但长期应用三联抗栓药物的安全性尚有待论证。因此对于卒中风险明显增高（特别是CHADS2评分≥2分）的房颤患者，应尽量避免使用DES，以减少对三联抗栓治疗的需求。药物洗脱支架应仅限于在某些特定的临床和（或）解剖学情况下、预期比BMS具有显著优势时选用，如长病变、小血管、糖尿病等。未接受介入治疗的ACS患者再发急性冠状动脉事件的风险很高，应加强二级预防。由于未行支架治疗，故伴房颤的患者无需三联抗栓药物治疗，应用剂量调整的华法林与阿司匹林或氯吡格雷联合治疗，可以显著降低不良事件的风险。
房颤患者PCI围手术期抗栓治疗——桥接治疗？
具有中-高危卒中风险的房颤患者以及心脏机械瓣置换术后、深静脉血栓、肺栓塞、心室附壁血栓形成的患者往往需要长期口服抗凝药物华法林预防血栓栓塞。当这些患者需要择期或紧急行PCI治疗时，术前是否需要停用华法林是临床上并非少见的问题。
按以往经验，对于长期口服抗凝药物而即将接受PCI 治疗的患者，术前停用华法林至INR 1.5~2.0，或对高危患者用低分子肝素（LMWH）/ 普通肝素（UFH）进行桥接治疗是一种经典观点，但迄今未得到大型随机试验的证据支持。最近有研究显示，在PCI前不中断OAC治疗也能平衡出血和血栓并发症，且将围手术期INR水平调至2.1~4.8时不良事件发生率最低。
2010 年ESC、欧洲心律协会（EHRA）和欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）公布了合并房颤的ACS患者和（或）需接受PCI 治疗患者抗栓治疗共识：围术期无需暂停华法林。进行PCI的同时不中断华法林治疗有以下几个理由：中断华法林治疗后，桥接治疗会导致INR在较长时间内大范围波动；再次启动华法林治疗会抑制蛋白C和S，从而引起短暂的血栓前状态；由于华法林的抗凝效应能迅速被新鲜冰冻血浆中的凝血活化因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ中和，因而不必担心出现致死性出血事件；只有当冠状动脉手术存在穿孔高风险时，OAC治疗才会被强制中断。
有限的资料表明，不中断OAC治疗是接受PCI治疗的血栓形成和血栓栓塞高危患者的最有效方案。当然，为了降低手术出血风险，建议PCI时采用桡动脉路径。对于接受择期或非紧急手术的患者，INR水平通常为2.0~3.0时，不必额外应用UFH；而对于急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者，不管INR值为多少，都应使用适当剂量的UFH（如30~50 U/kg）。
新型抗凝药物
近年来新型口服抗凝药物得到不断研发，通过特异性阻断凝血瀑布中某一关键性的环节，在保证抗凝疗效的同时显著降低了出血风险。目前正在研发或已经上市的新型抗凝药物主要包括直接凝血酶抑制剂、Xa因子抑制剂、IX因子抑制剂、组织因子抑制剂以及新型维生素K拮抗剂。其中已经进入到房颤抗栓治疗Ⅲ期临床试验或已获得房颤预防血栓栓塞适应证的新药有直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）、Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依杜沙班）。总的来讲，此类药物起效较快，口服后2~4小时即可发挥最大抗凝作用，半衰期6~17小时，每日1~2次用药，无需常规调整剂量，食物与药物、药物与药物间相互作用少，可分别通过肾脏和粪便排出，药理作用可预测。上述药理学特性为新型口服抗凝药物提供了有效性与安全性的保障。
毋庸置疑，新型口服抗凝剂的临床应用为房颤患者血栓栓塞并发症的预防提供了更安全有效的新选择。这些药物具有用法简便、药代动力学特性稳定、不需要常规监测凝血指标、药物作用较少受食物和其他药物影响等优点。不同的新型抗凝药物作用的靶点虽然不同，代谢特点上也略有差异，但在房颤患者减少卒中及体循环栓塞上与华法林相比都有不劣于或更优的疗效，出血风险上都有不劣于或优于华法林的效应，且达比加群、利伐沙班及阿哌沙班均一致性减少出血性卒中。
总之新型抗凝药物的问世，为临床提供了更有效、更安全、更便捷的抗凝治疗。取代是一种趋势，但目前尚不能完全替代。如今在房颤抗栓治疗领域中，有效提高医生和患者对抗栓治疗重要性的认识、有效提高具有栓塞危险因素患者接受抗凝的治疗率才是当务之急。
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