【综述】三酰甘油葡萄糖-体质量指数与动脉粥样硬化性缺血性卒中的关系及其预测价值研究进展

摘要:动脉粥样硬化性缺血性卒中是全球卒中致残和死亡的主要病因,其发生与胰岛素抵抗(IR)密切相关｡三酰甘油葡萄糖(TyG)-体质量指数(BMI)整合空腹三酰甘油､空腹血糖及BMI 3种指标,综合脂毒性､糖毒性及肥胖3种因素反映IR状态,是评估IR的简易代谢指标,较单一指标(如三酰甘油､空腹血糖等)更敏感,并与颈动脉斑块不稳定性､多部位动脉粥样硬化密切相关｡TyG-BMI升高可导致动脉粥样硬化性缺血性卒中发生风险增加,其预测效能在亚洲人群中尤为突出,为动脉粥样硬化性缺血性卒中的早期预警及分层管理提供了方向,但需多中心前瞻性研究验证二者因果关系,并探索其与斑块稳定性､脑血流动力学关系的分子机制,以完善基于代谢标志物的缺血性卒中防治策略｡该文系统综述了TyG-BMI与动脉粥样硬化性缺血性卒中的关联机制及临床应用价值｡

2021年全球疾病负担研究显示,缺血性卒中占所有卒中的62%,并导致58%的卒中相关死亡,年新发病例780万例,年死亡病例320万例[1]｡基于2019年全球疾病负担数据的研究显示,缺血性卒中的疾病负担持续升高且存在地区差异,东亚国家(尤其是中国)65岁以上人群的疾病负担尤为沉重,若不采取合适的卒中防控策略,未来缺血性卒中的疾病负担可能进一步增加[2]｡动脉粥样硬化是缺血性卒中发生发展的重要病理机制,其主要危险因素包括高血压病､糖尿病､血脂异常､肥胖及胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)等,这些代谢异常通过慢性炎症､氧化应激及内皮功能障碍等机制加速动脉粥样硬化进程,进而诱发血栓形成和缺血性卒中[3-9]｡三酰甘油葡萄糖(triglyceride glucose,TyG)-体质量指数(body mass index,BMI)整合了空腹三酰甘油､空腹血糖及BMI 3种指标,与单一指标(如三酰甘油､空腹血糖等)相比,可更全面地反映机体的代谢紊乱状态,对动脉粥样硬化性缺血性卒中发生发展的预测效能更优[10]｡笔者对TyG-BMI与动脉粥样硬化性缺血性卒中的关系研究进行了综述,系统阐述了TyG-BMI在动脉粥样硬化性缺血性卒中病理机制中的潜在作用,旨在为该疾病的早期预防､风险评估及个体化治疗提供理论依据｡

1 TyG-BMI与IR

IR是指机体对胰岛素生理作用反应性或敏感性降低的病理状态,其通过内皮功能障碍(磷脂酰肌醇3激酶-Akt激酶-内皮型一氧化氮合酶信号通路抑制､氧化应激加剧)､代谢紊乱(脂质异常沉积､糖毒性诱导斑块失稳)及血栓炎症级联反应(纤溶酶原激活物抑制物1介导纤溶抑制､巨噬细胞极化失衡)等多种机制协同驱动动脉粥样硬化进程,进而增加缺血性卒中的发生风险,其核心病理表现为血管舒缩功能受损､斑块易损性增高及高凝状态形成[11-12]｡因此,采取调整生活方式､药物降血糖等方式进行IR的干预对缺血性卒中的一级和二级预防具有重要意义｡

目前多种方法可定量检测IR,其中高胰岛素-正常葡萄糖钳夹术为“金标准”[13],但其需持续静脉滴注胰岛素和葡萄糖,操作复杂,费用较高,难以在临床广泛开展｡稳态模型评估的IR指数(homeostatic model assessment of insulin resistance, HOMA-IR)是一种采用数学模型通过空腹血糖和空腹胰岛素浓度计算得出的胰岛素敏感性指标,用于定量评估个体的IR程度,反映基础状态下胰岛素与葡萄糖的稳态平衡关系,在临床和科研中被广泛应用,但其对肥胖人群的敏感性较非肥胖人群低15%~20%,且难以区分外源性胰岛素和内源性胰岛素[14]｡

2008年,Simental-Mendía等[15]首次提出TyG这一概念,其计算公式为TyG=Ln[空腹三酰甘油(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2],该指标因检测成本低,无需量化血清胰岛素水平,可作为评估IR的替代指标[16-17]｡一项单中心回顾性队列研究纳入2010—2016年急性缺血性卒中患者176例[其中早期(入院后7d内)复发性缺血性病变(初始症状病灶区域外的新发扩散加权成像病灶)患者74例],评估TyG对急性缺血性卒中患者早期复发性缺血性病变的预测价值,多因素Logistic回归分析结果显示,TyG每升高1个单位,急性缺血性卒中患者早期复发性缺血性病变发生风险增加163%(aOR=2.63,95% CI:1.34~5.15,P= 0.005)[18]｡然而,TyG未纳入肥胖相关参数,可能低估非肥胖人群的IR程度｡2016年Er等[19]首次将TyG与BMI结合提出TyG-BMI的概念,即TyG-BMI=TyG × BMI,其中TyG=Ln[空腹三酰甘油(mg/dL)×空腹血糖(mg/dL)/2],BMI=体质量(kg)/身高(m)²,该指标整合了空腹三酰甘油､空腹血糖和BMI,操作简便,无需复杂设备和专业技术人员,可用于健康人群IR的早期筛查[20]｡李融融等[21]研究纳入139例成年未患2型糖尿病或糖耐量异常的健康受试者,将HOMA-IR>2.69定义为IR,绘制不同IR评估指标(TyG-BMI､TyG､脂质蓄积指数､IR代谢指数)诊断IR的受试者工作特征曲线,并计算曲线下面积(area under the curve,AUC),结果显示,TyG(AUC= 0.701,95% CI:0.588~0.814,P<0.01)､脂质蓄积指数(AUC=0.716,95% CI:0.608~0.824,P<0.01)､IR代谢指数(AUC=0.715,95% CI:0.620~0.811, P<0.01)和TyG-BMI(AUC=0.736,95% CI:0.640 ~ 0.832,P<0.01)诊断IR的AUC>0.7,其中TyG-BMI的AUC最大,提示其与HOMA-IR具有更优的一致性,但所有指标的95%CI均存在重叠,提示各指标诊断IR的效能差异可能不够稳健,且该研究样本量较小,可能存在统计效能不足的局限｡以上研究提示,TyG-BMI操作简便,对于IR具有较高的诊断效能,并且整合了代谢和体质量成分参数,能更好地反映“代谢性肥胖”现象,尤其适用于BMI正常但内脏脂肪超标人群的IR评估｡

2 TyG-BMI与动脉粥样硬化

2.1 TyG-BMI与动脉粥样硬化的病理生理关系

近年研究显示,TyG-BMI与动脉粥样硬化性缺血性卒中存在相关性,但其机制尚未完全阐明,其潜在作用路径可归纳为3个方面｡(1)代谢紊乱的协同作用:TyG-BMI是基于空腹三酰甘油､空腹血糖和BMI的评估指标,与IR相关,IR通过引发糖脂代谢失衡(高血糖､高三酰甘油血症),形成糖毒性-脂毒性-血管损伤级联反应,代谢综合征的促炎症和促凝血成分加速了动脉粥样硬化的进展[22-23]｡(2)慢性炎症的中介作用:IR状态下,脂肪组织分泌的炎症因子(如肿瘤坏死因子α､白细胞介素6)可抑制内皮型一氧化氮合酶活性,导致一氧化氮生物利用度下降,加速动脉粥样硬化斑块形成[24]｡(3)肥胖与IR的交互影响:内脏脂肪组织通过多重机制驱动代谢紊乱[25];内脏脂肪因高代谢活性可持续释放游离脂肪酸至循环系统,直接引发骨骼肌､肝脏等靶器官的脂毒性,抑制胰岛素受体底物磷酸化,干扰磷脂酰肌醇3激酶-Akt激酶信号通路,从而诱导周围组织发生IR[26];此外,脂肪组织分泌的细胞外囊泡作为关键信号媒介,携带微小核糖核酸(micro ribonucleic acid, miR)155､miR-34a等miR及胰岛素信号抑制蛋白(如蛋白酪氨酸磷酸酶1B),在血管内皮中,细胞外囊泡携带的氧化低密度脂蛋白可破坏一氧化氮生物利用度,损害内皮依赖性舒张功能,促进动脉粥样硬化斑块形成[27]｡

2.2 TyG-BMI与动脉粥样硬化斑块的关联机制及临床意义

TyG-BMI作为一种非胰岛素依赖型IR评估指标,与多部位(包括颅内动脉､冠状动脉和外周动脉)动脉粥样硬化斑块的存在和负荷相关｡2025年,Zhang等[28]纳入认知障碍与血管事件多血管评估队列研究基线调查中无糖尿病的参与者,按照TyG-BMI分成4组,结果显示,与第1四分位组(TyG-BMI<186.80,655例)相比,第2四分位组(TyG-BMI>186.80 ~ 208.78,654例;OR=1.58,95%CI:1.08 ~ 2.32,P=0.02)､第3四分位组(TyG-BMI>208.78~233.49,652例;OR=2.38, 95%CI:1.53~3.68, P<0.01)､第4四分位组(TyG-BMI>233.49,604例;OR=3.68, 95% CI:2.12~6.39,P<0.01)参与者发生动脉粥样硬化斑块的风险增加,且存在剂量-效应关系(P_趋势<0.01);该研究以动脉粥样硬化斑块出现在动脉区域的数量将动脉粥样硬化斑块负荷分为4级(无､1个区域､2~3个区域､4~8个区域),结果显示,与第1四分位组相比,第2四分位组(cOR=1.44,95%CI:1.17~1.76,P<0.01)､第3四分位组(cOR=1.88,95% CI:1.52~2.33,P<0.01)､第4四分位组(cOR=2.25,95% CI:1.78~2.83, P<0.01)参与者动脉粥样硬化斑块负荷均增大(P_趋势<0.01),提示TyG-BMI可能是一种有效的动脉粥样硬化斑块风险预测指标｡但是该研究为横断面研究,仅表明TyG-BMI与动脉粥样硬化斑块之间存在关联,无法确定二者的因果关系,且该研究未对参与者进行长期随访,无法评估TyG-BMI随时间的变化对动脉粥样硬化进展的影响｡

3 TyG-BMI对缺血性卒中的预测价值及循证证据

一项追踪10年的前瞻性队列研究对40岁以上非糖尿病人群(9406名)于2011年进行基线TyG-BMI评估,并于2021年完成10年随访,结果显示,与最低四分位组(TyG-BMI 112.495~182.721,2351名)相比,TyG-BMI第2四分位组(TyG-BMI 182.722~207.107,2352名;OR=1.481, 95% CI:1.071~2.048, P=0.018)､第3四分位组(TyG-BMI 207.108 ~ 233.024, 2352名;OR=1.548,95%CI:1.066 ~ 2.247,P=0.022)､第4四分位组(TyG-BMI 233.025~391.351,2351名;OR= 1.705,95% CI:1.054~2.759, P=0.030)40岁以上非糖尿病人群新发缺血性卒中风险均升高,且存在剂量-效应关系,第2四分位组至第4四分位组40岁以上非糖尿病人群新发缺血性卒中发生风险逐步增加(P_趋势<0.01),TyG-BMI每升高1单位,新发缺血性卒中风险增加15%(P<0.01)[29]｡该研究提示TyG-BMI可作为40岁以上非糖尿病人群新发缺血性卒中的独立预测指标,且随着TyG-BMI四分位组等级的升高,40岁以上非糖尿病人群新发缺血性卒中的风险递增,但该研究存在地域局限性,仅限于泸州市6个社区40岁以上非糖尿病人群,且未区分缺血性卒中的病因分型,存在混杂偏倚可能｡

2024年,Yu等[30]纳入456例新发急性缺血性卒中患者[中位年龄65(58,72)岁,男性295例(64.7%)],评估TyG-BMI与患者卒中严重程度[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分]及短期预后[出院时或发病后14d改良Rankin量表(mRS)评分]的关系,结果显示,校正年龄､吸烟､心房颤动等混杂因素后,与TyG-BMI最低四分位组(TyG-BMI 110.65~200.81,114例)相比,TyG-BMI最高四分位组(TyG-BMI 254.16~370.00, 114例)患者中重度卒中(入院时NIHSS评分>5分)发生风险降低59.3%(OR=0.407,95% CI:0.185 ~ 0.894,P=0.025),而第2四分位组(TyG-BMI 201.19~225.14,114例;OR=0.779, 95% CI:0.404~1.499, P=0.454)和第3四分位组(TyG-BMI 225.23 ~ 254.15, 114例;OR=0.489,95% CI:0.234 ~ 1.021, P=0.057)患者中重度卒中发生风险与最低四分位组比较差异均无统计学意义｡在短期不良结局(mRS评分>2分)风险方面,与TyG-BMI最低四分位组相比,第2､3､4四分位组患者短期不良结局风险依次递减(第2四分位组:OR=0.394,95%CI:0.215~0.722,P=0.003;第3四分位组:OR=0.324,95% CI:0.163~0.642,P=0.001;第4四分位组:OR=0.158,95% CI:0.027~0.349, P<0.01)｡以上结果提示,TyG-BMI与新发急性缺血性卒中的严重程度和短期预后相关,TyG-BMI四分位组等级升高与卒中严重程度降低､良好短期预后相关｡TyG-BMI不仅在急性缺血性卒中患者短期(出院时或发病后14d)预后评估中具有价值,而且在急性缺血性卒中患者长期(入院后180d和1年)预后预测中也发挥着重要作用｡2024年,Pu等[31]基于重症监护信息整合数据库Ⅳ的回顾性队列研究纳入1334例缺血性卒中患者[平均(71.57±15.03)岁,女性683例(51.2%)],评估TyG-BMI与长期(入院后180d和1年)全因病死率的关系,结果显示,校正年龄､性别､种族､BMI及合并症(呼吸衰竭､糖尿病､心力衰竭等)后,随着TyG-BMI升高,长期全因死亡风险呈非线性下降(入院后180d及入院后1年P值分别为0.028､0.031),且TyG-BMI最低四分位组患者生存率最差,Kaplan-Meier生存曲线显示,TyG-BMI最低四分位组患者入院后1年累积全因病死率高于其他四分位组(Log-rankP<0.01),提示低TyG-BMI是缺血性卒中患者长期预后不良的独立危险因素｡

综上所述,TyG-BMI作为一种结合了血脂､血糖和肥胖相关代谢负担的综合指标,在缺血性卒中的短期和长期预后预测中均显示出重要的临床价值,为进一步优化缺血性卒中的风险评估和管理策略提供了有力的循证支持｡

4 TyG-BMI与缺血性卒中关系的局限性

目前TyG-BMI与缺血性卒中之间的因果关系尚不明确,存在潜在混杂因素和反向因果关联的影响｡目前的研究未能提供TyG-BMI与缺血性卒中发生率相关性的有力证据｡2024年,Shao等[32]的全国性前瞻性队列研究纳入2011､2013､2015､2018年进行的中国健康与退休纵向研究的8698名参与者,分析中国健康中老年(45岁及以上)人群TyG-BMI与缺血性卒中发生风险之间的潜在关系,结果显示,TyG-BMI与缺血性卒中发生风险存在一种以TyG-BMI值174.63为拐点的非线性关系,在小于拐点侧,即在较低的TyG-BMI值时,TyG-BMI每增加10个单位缺血性卒中发生风险增加14.4%(HR=1.144,95% CI:1.044~1.253,P= 0.004);在大于拐点侧,即在较高的TyG-BMI值时,TyG-BMI每增加10个单位缺血性卒中发生风险增加3.8%(HR=1.038,95% CI:1.016~1.061,P< 0.01)｡这一研究结果提示,在中老年人群中,尽管TyG-BMI升高与缺血性卒中发生风险增加相关,但在特定的阈值(174.63)之后,这种关联的强度会有所减弱｡有研究显示,与TyG-BMI≤174.63的受试者相比,TyG-BMI> 174.63的受试者具有更高的舒张压､低密度脂蛋白胆固醇､糖化血红蛋白､收缩压､血小板计数和尿酸水平,同时伴有更低水平的高密度脂蛋白胆固醇,且这些指标与缺血性卒中发生率增加存在关联[33-37],因此当TyG-BMI>174.63时,这些危险因素可能导致TyG-BMI对缺血性卒中的预测效能减弱;当TyG-BMI≤174.63时,这些缺血性卒中危险因素对缺血性卒中的影响较小,TyG-BMI对缺血性卒中的预测效能相对增强｡这可能部分解释TyG-BMI与缺血性卒中发生风险之间的非线性关系｡改变生活方式和加强饮食控制,降低TyG-BMI至174.63以下,或可有助于降低缺血性卒中发生风险｡未来可采用孟德尔随机化研究,以遗传变异作为工具变量,减少反向因果关系的影响,进一步明确TyG-BMI与缺血性卒中之间的因果关系｡此外,可设计随机对照试验有效控制混杂因素,减少混杂因素的影响｡

5 小结

TyG-BMI作为一种综合指标与缺血性卒中存在相关性,其可能通过调节代谢紊乱､慢性炎症及IR加速动脉粥样硬化进展｡然而,目前临床研究受限于混杂因素干扰和反向因果关系的影响,尚缺乏有力证据支持TyG-BMI与缺血性卒中的因果关系,未来仍需通过随机对照试验控制混杂因素或孟德尔随机化研究减少反向因果关系的影响｡笔者系统综述了TyG-BMI在预测缺血性卒中发生风险中的潜在价值,TyG-BMI整合了血糖､血脂与肥胖参数,操作简便,对预测动脉粥样硬化性缺血性卒中的发生效能较高,可为缺血性卒中的预防和治疗提供新视角,在社区筛查中推广TyG-BMI可能有利于提升缺血性卒中高危人群识别效率,为降低我国缺血性卒中疾病负担提供经济､可行的防控策略。