克力芝临床试验结果低于预期 A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282 3月19日，《新英格兰医学》（NEJM）在线发表题为：“A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19”（洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠肺炎的临床试验结果）的文章，这主要由中日友好医院曹彬团队、北京协和医学院王辰团队、武汉金银潭医院张定宇团队等完成的。 随机分组和治疗方案情况，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282 该研究是一项在在武汉金银潭医院开展的随机、对照、开放的临床试验，共有199名新冠肺炎患者参与随机分组，洛匹那韦/利托那韦组有99人（该组中有5例患者未接受任何剂量的洛匹那韦/利托那韦：3例是由于随机分组后24小时内过早死亡，另外2例是因为主治医师拒绝在随机分组后开具洛匹那韦/利托那韦），标准治疗组有100人。 入组时或入组后患者的情况和治疗，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282 研究对于新冠肺炎患者除标准治疗或单独进行标准治疗外，患者以1：1的比例随机分配，每天两次接受洛匹那韦/利托那韦（分别为400 mg和100 mg），共14天。 洛匹那韦/利托那韦治疗与常规治疗的临床状况改善的时间，A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282 研究发现，采用洛匹那韦/利托那韦的治疗与标准治疗至临床改善的时间无差异（临床改善的危险比为1.24；95％置信区间[CI]为0.90至1.72）。洛匹那韦/利托那韦组和标准治疗组在28天时的病死率相似（分别为19.2％和25.0％；差异为5.8个百分点；CI为95％，-17.3至5.7）。 通过qPCR在第5、10、14、21和28日检测口咽拭子SARS-CoV-2病毒RNA载量平均变化，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282 抗病毒能力方面，在不同时间点可检测到新冠病毒（SARS-CoV-2）RNA的患者百分比相似（第5天，分别为34.5％和32.9％；第10天， 50.0％vs. 48.6％; 14天，55.2％vs. 57.1％; 21天，58.6％vs. 58.6％; 28天，60.3％vs. 58.6％）。至试验结束时，仍有40.7%接受洛匹那韦/利托那韦治疗的患者检出了SARS-CoV-2 RNA。 洛匹那韦/利托那韦组和标准治疗组不良事件，DOI: 10.1056/NEJMoa2001282 并且洛匹那韦/利托那韦组（48.4%）和标准治疗组（49.5%）出现不良事件的比例相似。洛匹那韦/利托那韦组的胃肠道不良事件（包括恶心、呕吐和腹泻）更为常见，但标准治疗组（32次）的发生不良事件相比治疗组（19次）更为常见。由于不良反应，洛匹那韦/利托那韦治疗组有13例（13.8％）的患者被迫早期停用。 文章在讨论部分中称，洛匹那韦/利托那韦效果不佳可能受到多种因素影响，该试验的总体病死率（22.1％）大大高于住院的新冠肺炎患者11％至14.5％的病死率，这表明试验招募大多为重病患者而且体外试验中洛匹那韦有效抑制新冠病毒的浓度可能高于在患者体内达到的浓度。 洛匹那韦/利托那韦组和标准治疗组入组时间（≤12天）S2A 与> 12天S2B的临床改善时间的Kaplan-Meier生存分析曲线图。DOI: 10.1056/NEJMoa2001282附件3 文章表示，患者人群在入组时的病程和严重程度方面各不相同。在症状发作后12天内接受治疗的患者中观察到了加速的临床恢复（16.0天vs. 17.0天）和降低的死亡率（19.0％ vs. 27.1％），但在后来的患者中没有观察到（图 S2A和S2B）。文章认为早期使用洛匹那韦/利托那韦治疗是否可能具有临床益处，仍需要通过进一步的研究，以确定在疾病某一阶段使用洛匹那韦/利托那韦能否减少新冠肺炎患者的某些并发症。 Covid-19 — The Search for Effective Therapy，DOI: 10.1056/NEJMe2005477 《新英格兰医学》同时刊发Lindsey R. Baden等社评文章表示，尽管曹彬团队洛匹那韦/利托那韦的试验结果似乎对新冠肺炎患者无效，但这项研究仍然具有重要意义。 社评评价该研究是“一项英勇的努力”，大流行期间确保高质量的临床试验是存在巨大困难的，即使在武汉流行的严峻环境中，曹彬等也能够迅速启动高质量的随机临床试验。随着新冠肺炎的持续爆发，这些试验的结果提供令人信服的阳性或令人信服的阴性结果对于临床实践至关重要。 社评同时也对试验操作也提出了一些质疑：“该临床试验将试验组在随机化后、第一次给药前出现的死亡病例排除在外，而对对照组没有做这种排除，这种做法需要商榷。”而且，由于该试验是一项开放性试验，需要注意的是，两组都接受了各种其他治疗，包括其他药物干预措施，例如干扰素（11％）和糖皮质激素（34％）。 社论认为洛匹那韦/利托那韦低于预期原因可能在于，参与试验的患者感染较为严重的晚期，已经有相当大的组织损伤，此前的研究显示，即使是高活性的抗菌剂对晚期细菌性肺炎的疗效也有限，其次，洛匹那韦对新冠病毒确实没有特别有效。除此之外，文章结论是由意识到治疗分配的临床医生评估的，他们也容易受到潜在偏见的影响。 洛匹那韦/利托那韦（克力芝） 洛匹那韦/利托那韦常作为抗病毒药物用于治疗艾滋病。此前，北大第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发及泰国曼谷医院发现抗艾滋药物克力芝（含洛匹那韦/利托那韦）治疗新冠肺炎有效。 从我国试行第三版的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》就一直将洛匹那韦/利托那韦纳入国家推荐的药物中，最新版（试行第七版）在抗病毒治疗中就推荐，洛匹那韦/利托那韦（200 mg/50 mg/粒，每次 2 粒，每日2次，疗程不超过10天）或利巴韦林（建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，成人500 mg/次，每日2-3次静脉输注，疗程不超过 10 天）。但在新冠肺炎治疗上的效果以及安全性方面仍然存在疑问。
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瑞德西韦或很快获批使用 相比之下，中国与美国正在进行的瑞德西韦（Remdesivir）的研究结果可能更加令人期待，体外试验表明，瑞德西韦对病毒有很好的抑制作用，并有相关治愈案例出现，该临床试验结果将于4月份得出。全球大流行的背景下各国都在翘首期盼瑞德西韦带来遏制新冠大流行的希望。 体外试验表明瑞德西韦对病毒抑制，Wang, M., Cao, R., Zhang, L. et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 30, 269–271 (2020). https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0 此前，《新英格兰医学》1月底有报道，美国首例新冠肺炎确诊病例在“同情用药”原则下使用瑞德西韦后症状明显改善。此后，又有日本媒体报道称，瑞德西韦药物在日本治疗14名美国新冠肺炎患者的临床试验有了初步结果，大部分患者已经康复。但医学上还不能就此认为瑞德西韦有效，仍需等待随机双盲对照临床试验结果。 但从一项近期美国疾控中心发布的结果显示可能不是太乐观，3月12日，美国疾控中心（CDC）在medRxiv发表题为“First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States”（美国12例新冠肺炎患者概况）的预印版文章，主要研究探讨描述了美国12例新冠肺炎患者的流行病学特征，其中3例（其中一个也使用了皮质类固醇）患者在扩大使用范围（同情使用）下接受了抗病毒药物remdesivir（瑞德西韦）的治疗（下图粉红色区域）持续4-10天，所有患者都有短暂的胃肠道症状，包括恶心，呕吐，胃轻瘫/无力、直肠出血、肝酶升高等不良反应，在改善每位患者的呼吸症状后，停用瑞德西韦，这表明该抗病毒治疗效果需要更长时间监测和观察。 美国首7例新冠肺炎住院的患者按疾病天的临床和实验室数据（粉色使用了瑞德西韦），First 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States，doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.09.20032896 文章表示，与未接受瑞德西韦治疗的患者相比，接受该药治疗患者的给氧需求，发烧和病毒感染症状改善之间没有“明显时间关联性”。 该文章作者承认，文章存在患者样本很小、信息收集偏倚、临床监测存在不确定等局限。 有分析指出，在评估该项12名患者临床试验报告数据后，得出结论是“好坏参半或不及50%效果”，“不确定瑞德西韦是否会成功”。 基于此前试验及个别治愈案例表明，而疫苗还有一年以上的遥遥无期，不可否认，瑞德西韦仍然被认为最有希望的一个。目前全球至少有5项关于瑞德西韦的临床试验，其中2项在中国。中国的测试结果应在4月发布。吉利德（Gilead）公司两项试验结果将在接下来进行。一项为期30天的NIAID住院美国成人II期临床试验也正在进行中，以衡量瑞德西韦的疗效，将总纳入1000名患者，5月份可以获得试验结果。 华尔街Piper Sandler公司分析师称，瑞德西韦可能会在未来几个月内被批准广泛使用。由于新冠肺炎的大流行，美国食品药品监督管理局可能会考虑快速批准，美国总统特朗普还在本周四白宫发布会上提及瑞德西韦，他表示，尽管它处于试验阶段，政府仍将通过拓展一项特殊的“同情用药”法案帮助新冠肺炎患者使用该药物，该法案将允许患者尝试未经证实的疗法。
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法匹拉韦中国临床疗效乐观 法匹拉韦（favipiravir，商品名：Avigan），daily sabah 近期，国务院联防联控机制科研攻关组获悉，主要由国家应急防控药物工程技术研究中心和深圳市第三人民医院刘磊、刘映霞团队完成的“法匹拉韦治疗新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者的安全性和有效性的临床研究（注册号：ChiCTR2000029600)”结果显示，法匹拉韦可能通过加快病毒清除，达到缓解新型冠状病毒肺炎进展的疗效。 法匹拉韦（favipiravir，商品名：Avigan）是由日本富士胶片公司（FUJIFILM Holdings Corp.）（TOC：FUJIY）旗下的富山化学工业株式会社研发生产的一种RNA聚合酶（RdRP）抑制剂类的广谱抗流感病毒药物，具有对抗埃博拉病毒、沙粒病毒、狂犬病毒RNA病毒的功效。法匹拉韦于2014年日本药监机构批准上市。但，此后不少临床研究表明法匹拉韦可能会引起严重的副作用。 深圳市第三人民医院开展的法匹拉韦联合干扰素治疗新冠肺炎有效性和安全性研究结果显示，在病毒核酸转阴方面，法匹拉韦治疗组治疗后患者病毒核酸转阴与对照组相比，转阴时间中位值明显缩短，分别为4天和11天，具有显着差异。在影像学改善方面，与对照组相比，改善率分别为91.43％和62.22％。在治疗新冠肺炎的临床研究中，法匹拉韦未发现明显的不良反应。 此前武汉大学中南医院牵头一项针对多中心临床研究结果显示，试验组治疗新冠肺炎的疗效显著优于对照组。在主要终点评价指标方面，普通型患者在治疗结束时的临床恢复率，试验组显著优于对照组，分别为71.43%和55.86%。 为了更好地了解其临床功效，日本富士胶片宣布将为日本医院提供Avigan的临床研究，并准备在日本进行自己的临床测试，可能数月之后才能知道效果。英国《卫报》援引日本厚生省消息称，在日本，医生正在使用Avigan来治疗轻度至中度症状的冠状病毒患者，这种药物在治疗新冠肺炎方面有些疗效，但需要尽早使用，该药对症状重症患者无效。 联合国呼吁人类面临全球公共卫生危机，各国应协调、果断和创新，最重要的是需要团结。@UN 3月18日，世界卫生组织总干事谭德塞在日内瓦疫情简报会上宣布启动一项名为“团结”的全球性大型临床试验（SOLIDARITY trial）试验，以检测多项候选疗法治疗新冠肺炎患者的疗效。目前已有阿根廷、巴林、加拿大、法国、伊朗、挪威、南非、西班牙、瑞士和泰国等国家确认加入SOLIDARITY临床试验。 据世界卫生组织免疫疫苗与生物制品部医学官Ana Maria Henao-Restrepo博士介绍，SOLIDARITY临床试验是一项全球性、多臂、随机对照的适应性设计（adaptive design）临床试验。它包含一个对照组和4个治疗组。对照组的患者接受所在国家目前的标准护理，其它4个治疗组在标准护理之外，使用瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦、洛匹那韦/利托那韦+干扰素β（IFN-β）或氯喹。 来源：梅斯医学