CMl：同济大学史玉玲联合美国加州大学团队合作研究发现新型银屑病治疗药物

皮肤是渗透和免疫防御的屏障，可以抵御无数外部攻击。芳烃受体（AhR）感知环境因素并调节屏障稳定性和免疫稳态。AhR激动剂已被FDA批准用于治疗银屑病，并已进行治疗特应性皮炎（AD）的临床试验，但尚不明确其潜在作用机制。

2025年2月13日，同济大学史玉玲和美国加州大学Dai Xing共同通讯在Cellular & Molecular Immunology 在线发表题为“The AhR-Ovol1-Id1 regulatory axis in keratinocytes promotes epidermal and immune homeostasis in atopic dermatitis-like skin inflammation”的研究论文。该研究报道OVOL1/Ovol1是表皮角质形成细胞中AhR的保守和直接转录靶标。

OVOL1/Ovol1调节AhR介导的角质形成细胞基因表达，并且角质形成细胞中的OVOL1/Ovol1敲除损害了AhR的促屏障形成功能，加剧了类AD炎症。从机制上讲，作者在全基因组范围内确定了Ovol1的直接下游靶标，并提供了体内证据证明Id1作为功能靶标在屏障维持、疾病抑制和中性粒细胞积累中的作用。结果显示，在Ovol1缺陷型AD皮肤中，IL-1/真皮γδT细胞轴加剧了2型和3型免疫反应。最后，作者提供的数据表明OVOL1和ID1在人类AD皮肤中的临床相关性。该研究强调了角质形成细胞内在AhR-Ovol1-Id1调节轴，在皮肤炎症的情况下促进表皮和免疫稳态，可作为新型治疗靶点。

特应性皮炎（AD）是最常见的炎症性皮肤病，影响15-20%的儿童和高达10%的成人。环境过敏原（如屋尘螨（HDM））是AD的常见诱因，而由基因突变（如FLG）或炎性细胞因子引起的皮肤表皮屏障缺陷是AD的显著特征。病原菌金黄色葡萄球菌大量定植AD皮肤，进一步加重了表皮屏障和免疫缺陷，使疾病持续恶化。2型免疫的特征是产生辅助性T细胞2（Th2）相关细胞因子（如IL-4和IL-13）和激活嗜酸性粒细胞/肥大细胞，通过损害表皮屏障并引起炎症和瘙痒等症状来加快AD发病。新出现的证据表明，以产生Th17相关细胞因子（如IL-17A）和募集中性粒细胞为特征的3型免疫也通过促进2型免疫反应参与AD的发展，尤其是在内源性、儿科或亚洲患者中。靶向IL-4/IL-13的生物制剂或靶向JAK/STAT信号的小分子抑制剂在治疗AD患者方面成效显著。然而，这些疗法并非对所有患者表现出最佳效果。需要更深入地了解AD相关屏障失调和炎症背后的分子和细胞机制。特别是，增加屏障强度，同时调节对AD相关过敏原/病原体攻击的早期免疫反应的表皮内在机制，是是理想的治疗靶点，且能够实现局部治疗，但尚不清楚具体的机制发生过程。

芳烃受体（AhR）是一种环境响应性外源受体和配体激活的转录因子，对皮肤免疫稳态和屏障维持至关重要，是AD和银屑病的重要治疗靶点。具体来说，FDA近期批准AhR激动剂tapinarof作为首款治疗银屑病的外用药物，并正在进行AD的临床试验。这种共同的疗效表明AhR参与皮肤炎症的早期过程。然而，人们对AhR的细胞和分子靶标知之甚少，在动物和患者的研究中，AhR的激活可引起抗炎或促炎结果。因此，从基础科学和临床的角度来看，剖析皮肤中AhR功能的下游介质，尤其是抗炎过程尤为重要。

图1 AhR依赖Ovol1介导小鼠的靶标激活和屏障维持（摘自Cellular & Molecular Immunology）

该研究确定OVOL1/Ovol1是AhR的直接转录靶标，改变了AhR对表皮角质形成细胞基因表达和屏障功能的调节。人OVOL1编码锌指转录抑制因子，通过全基因组关联研究确定其为AD和痤疮风险位点。小鼠Ovol1促进表皮细胞周期停滞并抑制类银屑病皮肤炎症。结果表明，Ovol1的角质形成细胞特异性缺陷加剧了HDM和金黄色葡萄球菌衍生毒素葡萄球菌肠毒素B（SEB）治疗诱导的类AD炎症，这两种与人类AD发病机制相关的环境因子在联合使用时会在小鼠中诱导类AD表型。作者发现Ovol1通过抑制无数下游靶标的表达来实现这一点，包括编码Id1的转录因子，其抑制部分挽救了Ovol1缺陷相关的屏障破坏和中性粒细胞浸润。作者还确定真皮γδ T（γδT）细胞和IL-1信号传导是Ovol1缺陷诱导的屏障失调下游类AD炎症的关键细胞和分子介质。最后，作者提供了表明OVOL1和ID1功能在人类AD中临床重要性的数据。该研究强调了角质形成细胞固有的AhR-Ovol1-Id1调节轴在环境-屏障-免疫界面发挥作用，以保护皮肤稳态免受皮肤炎症的影响，是AD和银屑病治疗的新靶点。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41423-025-01264-z